Gritstone bio, Inc. präsentierte auf dem Kongress der Europäischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (ESMO) 2022 positive Daten zur Sicherheit, Immunogenität und frühen Wirksamkeit seines SLATE-Programms, eines handelsüblichen Impfstoffprogramms, das auf gemeinsame Neoantigene abzielt, in Kombination mit einer Immun-Checkpoint-Blockade für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Die Präsentation umfasste erste Daten mit SLATE-KRAS, einem Impfstoffkandidaten gegen gemeinsam genutzte mutierte KRAS-Neoantigene, sowie aktualisierte Daten mit der ersten Version des Impfstoffkandidaten (SLATE v1), der sowohl KRAS- als auch Nicht-KRAS-Neoantigene enthält. Die Daten wurden von Dr. Chrisann Kyi vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center während einer Mini-Präsentation am Samstag, den 10. September 2022, vorgestellt.

Diese Phase-1/2-Studie (NCT03953235) untersucht die Sicherheit, Immunogenität und frühe klinische Aktivität von SLATE v1 und SLATE-KRAS in Kombination mit dem PD-1-Checkpoint-Inhibitor Opdivo® (Nivolumab) und dem subkutanen Anti-CTLA-4-Antikörper Yervoy® (Ipilimumab) bei Patienten mit metastasierenden soliden Tumoren, die ausgewählte KRAS-Mutationen aufweisen. SLATE v1 zielt auf 20 gemeinsame Neoantigene von KRAS-, TP53-, ß-Catenin- und BRAF-Genen ab, während SLATE-KRAS so optimiert ist, dass es ausschließlich auf KRAS-Neoantigene abzielt, einschließlich der weit verbreiteten Treibermutationen G12C, G12D, G12V und Q61H. Gritstone entwickelte den KRAS-optimierten Kandidaten (SLATE-KRAS), nachdem erste Tests von SLATE v1 darauf hindeuteten, dass Nicht-KRAS-Neoantigene (einschließlich TP53) eine Immundominanz gegenüber KRASmut aufweisen könnten, was die Wirksamkeit abschwächen würde.

Insgesamt wurden 38 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren in die Studie aufgenommen, und zwar kohortenübergreifend mit SLATE v1 (n=26) oder SLATE-KRAS (n=12). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (31/38) hatte entweder fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC; n=18) oder mikrosatellitenstabilen kolorektalen Krebs (MSS-CRC; n=13). In der Phase-1/2-Studie zeigten sowohl SLATE-KRAS als auch SLATE v1 als impfstoffbasierte Immuntherapien: Ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil Die Mehrheit der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse waren Grad 1/2, wobei drei = Grad 3 Ereignisse bei SLATE v1 und keine = Grad 3 Ereignisse bei SLATE-KRAS gemeldet wurden. Konsistente und starke Immunogenität Induktion von KRAS-spezifischen CD8+ T-Zellen: 55% der mit SLATE-KRAS behandelten Patienten im Vergleich zu 31% der mit v1 behandelten Patienten (durch ex vivo ELISpot-Assay) Früher objektiver Nachweis der Wirksamkeit, gemessen an der Verringerung der ctDNA (molekulares Ansprechen) 39% (7/18) molekulare Ansprechrate bei auswertbaren Patienten mit MSS-CRC und NSCLC.

Die auswertbaren Patienten hatten nachweisbare KRASmut ctDNA bei Studienbeginn und eine Probe nach Studienbeginn. Alle Patienten mit NSCLC hatten eine vorherige (Chemo-)Immuntherapie hinter sich. Bei 18 Patienten mit NSCLC war ein molekulares Ansprechen mit einem verlängerten OS korreliert.

NSCLC-Patienten mit molekularem Ansprechen wiesen ein medianes OS (9,6 Monate) auf, das mehr als doppelt so hoch war wie dasjenige ohne Ansprechen (4,5 Monate). Die OS-Analyse schloss Patienten ohne nachweisbare ctDNA oder ohne Daten bei Studienbeginn (n=7) in die Gruppe ohne molekulares Ansprechen ein. Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten gab es nicht genügend auswertbare Patienten in der CRC-Patientengruppe, um eine ähnliche Analyse durchzuführen.

Darüber hinaus führte die Behandlung mit SLATE-KRAS zu einem molekularen Ansprechen (Normalisierung der Tumormarker und Verringerung der ctDNA) und zu einem klinischen Nutzen bei einem Patienten mit KRAS G12V-mutiertem MSS-CRC im Stadium IV und multiplen Lebermetastasen, bei dem die Behandlung mit zwei früheren Therapien fortgeschritten war.