InflaRx N.V. gab die Topline-Ergebnisse des Multiple Ascending Dose (MAD)-Teils seiner randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-I-Studie für INF904, einen oral verabreichten niedermolekularen C5aR-Inhibitor, bekannt. Die pharmakokinetischen (PK) und pharmakodynamischen (PD) Parameter bestätigen die günstigen Daten, die InflaRx vor kurzem aus dem SAD-Teil der Studie gemeldet hat, was das erstklassige Potenzial dieses Arzneimittelkandidaten unterstreicht. INF904 wurde gut vertragen und es traten nach wiederholter Verabreichung bei den Teilnehmern über den gesamten getesteten Dosisbereich keine bedenklichen unerwünschten Ereignisse auf.

Im MAD-Teil der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-I-Studie erhielten 24 Teilnehmer 14 Tage lang mehrere Dosen von INF904 in einer Dosierung von entweder 30 mg einmal pro Tag (QD), 30 mg zweimal pro Tag (BID) oder 90 mg BID. Das primäre Ziel der Studie war es, die Sicherheit und Verträglichkeit der wiederholten Einnahme zu untersuchen. Mehrere PK-Parameter wurden als sekundäre Endpunkte analysiert, und die Wirkung des Dosierungsschemas auf die C5a-induzierte Neutrophilenaktivierung in Blutproben der Teilnehmer wurde ebenfalls in einem Ex-vivo-Assay untersucht.

Die Sicherheitsanalyse von INF904 im MAD-Teil der Phase-I-Studie hat gezeigt, dass INF904 von den Teilnehmern über den gesamten Dosisbereich gut vertragen wurde und keine bedenklichen Sicherheitssignale auftraten. Der Gesamtprozentsatz der unerwünschten Ereignisse (AEs) bei den mit INF904 behandelten Teilnehmern lag bei 77,8 % und damit niedriger als die 83,3 %, die in der Placebogruppe beobachtet wurden. In keiner Dosierungsstufe wurden schwerwiegende oder schwerwiegende SARs beobachtet.

Die Analyse des PK-Profils zeigte, dass die potenziellen Zielwerte für die AUC0-12h, die Cmax und die Trogwerte innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung von 30 mg BID rasch erreicht wurden. Die Exposition gegenüber INF904 nahm mit der Dosierung bis zu 90 mg BID proportional zu. Diese Ergebnisse wurden auch dann erzielt, wenn die Teilnehmer das Medikament nüchtern einnahmen, was darauf hindeutet, dass eine Nahrungsaufnahme nicht erforderlich ist, um potenziell therapeutische Wirkstoffspiegel zu erreichen.

Die Analyse des PD-Profils zeigte, dass die Blockadeaktivität der C5a-induzierten Neutrophilenaktivierung durch INF904 über den 14-tägigen Dosierungszeitraum für alle getesteten Dosen in einem Ex-vivo-Challenge-Assay, bei dem physiologische und krankheitsrelevante Mengen von C5a den von den Studienteilnehmern zur Verfügung gestellten Blutproben zugesetzt wurden, gleich oder über 90% lag. InflaRx hatte zuvor in einer Pressemitteilung und einer Telefonkonferenz über die Daten des SAD-Teils der Studie mit 62 gesunden Freiwilligen berichtet. Der SAD-Teil zeigte eine günstige dosisproportionale systemische Exposition mit der gewünschten Blockadeaktivität (>90%) der C5a-induzierten neutrophilen Aktivierung bei krankheitsrelevanten C5a-Spiegeln für Dosen von 30 mg bis 240 mg 24 Stunden nach der Verabreichung.

Parallel dazu hat InflaRx die Entwicklung einer kommerziell verwertbaren Formulierung von INF904 vorangetrieben, die das Unternehmen gegen Ende 2024 in die Phase II der Entwicklung einführen will. InflaRx führt derzeit weitere erforderliche präklinische Studien durch, einschließlich langfristiger chronischer toxikologischer Studien, um eine längerfristige Verabreichung von INF904 bei chronischen Entzündungskrankheiten zu ermöglichen. InflaRx plant derzeit, gegen Ende 2024 eine Phase-II-Studie mit kurzfristiger Dosierung zu beginnen, gefolgt von einer Phase-II-Studie mit längerfristiger Dosierung im Jahr 2025.

Weitere Einzelheiten zu diesem klinischen Entwicklungsplan mit der Auswahl der Indikationen werden zu gegebener Zeit bekannt gegeben. INF904 ist ein oral verabreichter niedermolekularer Inhibitor der C5a-induzierten Signalübertragung über den Rezeptor C5aR. INF904 zeigte in mehreren präklinischen Krankheitsmodellen eine entzündungshemmende therapeutische Wirkung.

Darüber hinaus zeigten In-vitro-Experimente, dass INF904 im Gegensatz zum vermarkteten C5aR-Inhibitor nur eine minimale Hemmung der Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) Enzyme aufweist, die eine wichtige Rolle beim Metabolismus einer Vielzahl von Metaboliten und Medikamenten, einschließlich Glukokortikoiden, spielen. Die Ergebnisse einer ersten Studie am Menschen haben gezeigt, dass INF904 bei den behandelten Probanden gut verträglich ist und in Einzeldosen von 3 mg bis 240 mg oder in Mehrfachdosen von 30 mg einmal pro Tag (QD) bis 90 mg zweimal pro Tag (BID) über 14 Tage keine Sicherheitsbedenken aufkommen lässt. Die pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten unterstützen das klassenbeste Potenzial von INF904 mit einer =90%igen Blockade der C5a-induzierten neutrophilen Aktivierung, die über den 14-tägigen Dosierungszeitraum erreicht wurde.

InflaRx plant, INF904 gegen Ende des Jahres 2024 in die klinische Phase II der Entwicklung zu bringen.