Kronos Bio, Inc. hat präklinische Daten zu seinem intern entdeckten, hochselektiven, oral einzunehmenden Cyclin-abhängigen Kinase 9 (CDK9)-Inhibitor KB-0742 veröffentlicht, die das Potenzial des Wirkstoffs zur Behandlung bestimmter MYC-amplifizierter und transkriptionsabhängiger solider Tumore unterstreichen. Die Daten werden in drei Postern auf der Jahrestagung 2022 der American Association for Cancer Research (AACR) vorgestellt, die in New Orleans beginnt. Das Unternehmen wird außerdem Ergebnisse zu einer Flüssigbiopsie-Assay-Plattform vorstellen, die es entwickelt hat, um möglicherweise das Ansprechen von Patienten in der nächsten Phase der laufenden klinischen Phase 1/2-Studie mit KB-0742 zu beurteilen.

Kronos Bio hat im Februar 2021 mit der Rekrutierung von Patienten für die Phase 1/2-Studie mit KB-0742 begonnen und im November 2021 erste positive Ergebnisse der Studie vorgestellt. Das Unternehmen geht davon aus, dass es im vierten Quartal 2022 weitere Daten aus der Phase 1 der Studie, einschließlich der empfohlenen Phase 2-Dosis, vorlegen wird. Die Daten auf dem AACR bewerten KB-0742 in mehreren präklinischen, translationalen Modellsystemen und werden dem Unternehmen dabei helfen, bestimmte Tumorarten für die Expansionsphase der klinischen Phase 1/2-Studie zu priorisieren.

Auf dem ersten Poster untersuchten die Forscher 11 Tumorarten mit Hilfe von immortalisierten Zelllinien, einschließlich von Patienten stammenden Zelllinien (PDC), von Patienten stammenden Organoiden (PDO) und von Patienten stammenden Xenotransplantaten (PDX). Von den 11 Krebsarten zeigten dreifach-negativer Brustkrebs, Eierstockkrebs und Lymphome ein gutes Ansprechen auf KB-0742. In den drei Modellen für Eierstockkrebs wurden Tumorregressionen beobachtet.

Bei dreifach negativem Brustkrebs und Eierstockkrebs zeigten immortalisierte Zelllinien und von Patienten stammende Zelllinien niedrigere Werte der halben maximalen Hemmkonzentration (IC50) bei erhöhter MYC-Amplifikation oder -Expression, und In-vivo-Bewertungen unter Verwendung von PDX-Modellen zeigten eine gute Korrelation von Tumorwachstumshemmung und MYC-Amplifikation/Expression. Die Daten zeigten auch eine Antitumoraktivität von mehr als 50% Tumorwachstumshemmung in mehreren Xenotransplantationsmodellen von Lymphomen, einschließlich eines Double-Hit-Modells. Aus der Analyse schlossen die Forscher, dass dreifach negativer Brust- und Eierstockkrebs die stärkste Korrelation zwischen der Empfindlichkeit gegenüber KB-0742 und der MYC-Expression aufweist.

In einem zweiten Poster wurde KB-0742 bei bestimmten Tumoren untersucht, die auf die dysregulierte Aktivität eines bestimmten Transkriptionsfaktors angewiesen sind, um ihren bösartigen Phänotyp zu entwickeln. Dazu gehören das Fusionsgen EWS-FLI1 beim Ewing-Sarkom, PAX3/7-FOXO1-Fusionen beim Rhabdomyosarkom und Brachyury (T) beim Chordom. Die Aktivität von KB-0742 wurde in vivo an zwei PDX-Modellen von Chordomen untersucht.

Im Modell CF466 wurde eine dosisabhängige Reaktion beobachtet, die sich in einer erhöhten Aktivität zur Hemmung des Tumorwachstums und der Aktivierung des Targets zeigte. Anschließend untersuchten die Forscher KB-0742 sowohl als Einzelwirkstoff als auch in Kombination mit Afatinib (dem Standard-EGFR-Inhibitor) im CF539-Modell. KB-0742 als Einzelwirkstoff zeigte eine ähnliche Aktivität zur Hemmung des Tumorwachstums wie Afatinib, und die Kombination zeigte ein verstärktes Ansprechen.

Diese Ergebnisse liefern zusätzliche Argumente für den Einsatz von KB-0742 als potenzielle Behandlung von Chordomen, Sarkomen und anderen transkriptionssüchtigen Tumoren. In einem dritten Poster auf dem AACR untersuchte das Unternehmen KB-0742 bei kleinzelligem Lungenkrebs. In einer Gruppe von sechs PDO-Modellen für kleinzelligen Lungenkrebs mit unterschiedlicher Behandlungshistorie war KB-0742 in den Modellen unabhängig von der Behandlungshistorie aktiv.

In einer separaten Studie mit vier behandlungsfreien PDO-Modellen war KB-0742 bei drei durch Transkriptionsfaktoren gesteuerten Subtypen von kleinzelligem Lungenkrebs aktiv, und das Ansprechen korrelierte signifikant mit der c-MYC- und MYCL-Expression. Schließlich verwendeten die Forscher vier PDX-Modelle, um die Aktivität von KB-0742 in vivo zu untersuchen. Die Rate der Tumorwachstumshemmung reichte von 54% bis 92%, wobei in zwei der vier Modelle Tumorregressionen beobachtet wurden und ein Modell eine stärkere Tumorwachstumshemmung durch KB-0742 im Vergleich zur Standardtherapie zeigte.

Zusammengenommen unterstützen diese Daten die Bewertung von KB-0742 als potenzielle Behandlung für kleinzelligen Lungenkrebs. Das Unternehmen präsentierte auch Daten zu seinem Flüssigbiopsie-Test für zellfreie DNA (cfDNA), der eine Echtzeitbewertung der Mutationslandschaft des Tumors ermöglicht. Der Assay hat das Potenzial, als beschleunigter und kosteneffizienter Ansatz zur Überwachung des Ansprechens auf KB-0742 in der laufenden Phase 1/2-Studie zu dienen, indem er Veränderungen der Tumorzelllast im Laufe der Zeit verfolgt.