Kronos Bio, Inc. gab auf der internationalen AACR-NCI-EORTC-Konferenz in Boston, Massachusetts, positive vorläufige Daten aus dem Phase-1-Dosiseskalationsteil der laufenden klinischen Phase-1/2-Studie mit KB-0742 bekannt. KB-0742 ist der intern entdeckte, hochselektive, oral bioverfügbare Hemmstoff der Cyclin-abhängigen Kinase 9 (CDK9), der zur Behandlung transkriptionsabhängiger solider Tumoren entwickelt wird. Zu diesen Tumoren gehören durch Transkriptionsfaktor-Fusionen ausgelöste Krebsarten wie Sarkome sowie MYC-abhängige Tumoren wie dreifach negativer Brust-, Eierstock- und Lungenkrebs.

Die vorläufige Analyse umfasste 28 Patienten, die in eine Dosis-Eskalationsstudie aufgenommen wurden und Dosen von 10 mg bis zu 60 mg erhielten (Stichtag 1. September 2023). KB-0742 zeigte bei stark vorbehandelten Patienten mit transkriptionssüchtigen Tumorarten eine antitumorale Aktivität als Einzelwirkstoff und wies ein überschaubares Sicherheitsprofil auf, wobei keine Neutropenie des Grades 3/4 beobachtet wurde. KB-0742 zeigte außerdem eine dosisproportionale Exposition und Zielerreichung sowie eine 24-stündige Plasmahalbwertszeit, die eine intermittierende Dosierung ermöglicht.

Die lange Plasmahalbwertszeit ermöglichte es KB-0742, anhaltende pharmakologisch aktive Konzentrationen zu erreichen und gleichzeitig potenziell toxische Spitzenkonzentrationen (Cmax) zu vermeiden. Die häufigsten Tumorarten dieser Patienten waren kolorektale (5), Chordom (4), Sarkom (4), Lunge (3) und Brust (3). Da die maximal verträgliche Dosis noch nicht feststeht, wird die Rekrutierung für den Dosis-Eskalations-Teil fortgesetzt und die Dosierung von Patienten auf der 80-mg-Dosisstufe ist im Gange.

Parallel dazu werden im laufenden Dosisausweitungsteil der Studie, der im Januar 2023 begann, Patienten mit MYC-abhängigen und anderen transkriptionsabhängigen Tumoren in zwei Kohorten mit der 60-mg-Dosis rekrutiert. Daten aus diesem Dosisausweitungsteil der Studie werden für Mitte 2024 erwartet. Anti-Tumor-Aktivität als Einzelwirkstoff bei stark vorbehandelten Patienten mit transkriptionssüchtigen Tumorarten: Zum Stichtag 1. September 2023 waren 28 Patienten in den Dosis-Eskalations-Teil der Studie mit Dosen von 10 mg bis 60 mg eingeschlossen.

Die Patienten hatten im Median 3,5 vorherige Therapielinien erhalten und die mediane Behandlungsdauer betrug 57 (Bereich 2 bis 398) Tage und die mediane Nachbeobachtung 86 (Bereich 57 bis 114) Tage. Bei der Dosis von 60 mg (n=14) wurde ein Nachweis der Zielerreichung durch eine Verringerung von pSER2 und proportionale Veränderungen bei CDK9-empfindlichen Genen beobachtet. Bei zwei Patienten mit myxoidem Liposarkom, einem transkriptionssüchtigen Tumortyp, der durch eine chimäre Fusions-TF gekennzeichnet ist, wurde eine Tumorreduktion (1 PR, 1 SD) beobachtet, die mit einer Aktivität auf dem Mechanismus übereinstimmt.

Von diesen beiden Patienten mit myxoidem Liposarkom hatte einer (7. Linie) ein partielles Ansprechen (gemäß RECIST v1.1), das 113 Tage anhielt, und der zweite erreichte eine 26%ige Verringerung des Tumordurchmessers bei stabiler Erkrankung. Neun (44%) Patienten aus verschiedenen Krebsarten hatten ein stabiles Krankheitsbild als bestes Ansprechen, und die Gesamtkrankheitskontrollrate betrug 48% (definiert als vollständiges Ansprechen, teilweises Ansprechen oder stabiles Krankheitsbild). Myxoide Liposarkome werden durch eine Transkriptionsfaktor-Fusion angetrieben, was die therapeutische Hypothese stützt, dass die CDK9-Hemmung mit KB-0742 selektiv auf diese und andere transkriptionsabhängige Tumore abzielen kann.

Überschaubares Sicherheitsprofil mit keiner Neutropenie des Grades 3 oder 4: Zu den behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (TEAEs), die bei >20% der Patienten auftraten, gehörten Übelkeit (64%), Erbrechen (68%) und Müdigkeit (29%), die alle den Grad 1/2 erreichten. Es wurde keine Neutropenie des Grades 3/4 beobachtet, und es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle. Die häufigsten Gründe für den Abbruch der Behandlung waren ein Fortschreiten der Erkrankung, TEAEs und die Rücknahme der Einwilligung.