Kymera Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass neue Phase-1-Daten zu KT-333, einem erstklassigen Degrader von STAT3, zu Sicherheit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und klinischem Ansprechen auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) vorgestellt werden, die vom 13. bis 16. Juni 2024 in Madrid, Spanien, stattfindet. Die in einem EHA-Abstract veröffentlichten Ergebnisse, die einen Datenschnitt vom 6. Februar 2024 beinhalten, zeigen, dass KT-333 ein wirksamer und selektiver STAT3-Abbauer ist, der in bestimmten Patientengruppen klinisch signifikante Reaktionen gezeigt hat. Es wird erwartet, dass die Posterpräsentation zusätzliche Daten enthält, einschließlich PK/PD, Sicherheit und Ergebnisse von Bewertungen des Krankheitsansprechens von zusätzlichen Patienten nach dem Stichtag des Abstracts.

Der Abstract berichtet über Phase-1-Daten von 39 Patienten, die in sechs Dosisstufen (DL) mit durchschnittlich 8,7 Dosen aufgenommen wurden, darunter Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom (cHL), B-Zell-Non-Hodgkin?Lymphom, kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL), peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL), großkörniger lymphatischer Leukämie (LGL-L), prolymphozytärer T-Zell-Leukämie (T-PLL) sowie soliden Tumoren. Zu den Höhepunkten gehören: Zwei vollständige Reaktionen bei zwei CHL-Patienten bei DL4, drei partielle Reaktionen bei CTCL-Patienten bei DL2, 4 und 5 und eine stabile Erkrankung bei vier Patienten mit soliden Tumoren bei DL3-4. KT-333 erreichte einen maximalen Abbau von bis zu 97,5% in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes bei DL1-5 in Zyklus 1 mit Hinweisen auf eine Hemmung des STAT3-Signalwegs und eine Herunterregulierung von Entzündungsbiomarkern im Vollblut. Insbesondere führte KT-333 in einer CTCL-Tumorbiopsie in DL4 zu einer robusten Reduzierung der STAT3-, pSTAT3- und SOCS3-Expression.

Sowohl im peripheren Blut als auch im Tumor wurde eine IFN-? stimulierte Gensignatur festgestellt, die auf eine Empfindlichkeit gegenüber Anti-PD1 hindeutet, was auf eine günstige immunmodulatorische Reaktion in der Mikroumgebung des Tumors nach der Behandlung mit KT-333 schließen lässt. Es wurde ein dosisabhängiger Anstieg der KT-333-Plasmaexposition beobachtet, der die als wirksam vorhergesagten Werte erreichte.

KT-333 war im Allgemeinen gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Stomatitis, Übelkeit, ALT-Erhöhung, Verstopfung und Müdigkeit. Zwei dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) wurden bei DL5 beobachtet, darunter Stomatitis des Grades 3 und Arthralgie bei zwei verschiedenen LGL-L-Patienten. Bei Patienten mit Lymphomen oder soliden Tumoren wurden zum Zeitpunkt des Cut-offs keine DLTs beobachtet.

Stomatitis Grad 3 war auch das einzige schwerwiegende unerwünschte Ereignis im Zusammenhang mit KT-333. Die Phase 1a-Studie für KT-333 läuft derzeit noch. Das Unternehmen geht davon aus, dass es die Studie abschließen und weitere klinische Daten zur Verfügung stellen wird, um die nächsten Entwicklungsschritte des Programms im Jahr 2024 auf einer anstehenden medizinischen Tagung zu erläutern.

KT-333 ist ein potenter, hochselektiver Degradator von STAT3, der für die Behandlung mehrerer STAT3-abhängiger Pathologien entwickelt wird, darunter hämatologische Malignome und solide Tumore. STAT3 ist ein unkontrollierter Transkriptionsfaktor, der durch eine Vielzahl verschiedener Zytokin- und Wachstumsfaktorrezeptoren über Januskinasen (JAKs) sowie durch onkogene Fusionsproteine und Mutationen in STAT3 selbst aktiviert wird. In bestimmten bösartigen Zellen wird die STAT3-Aktivierung auf Hochtouren gebracht, was zu einer gedämpften Immunantwort, Tumorwachstum und Metastasierung führt.

Die Rolle von STAT3 als Krebstreiber und Modulator der Tumormikroumgebung wurde in einer Vielzahl von Studien validiert und macht es zu einem starken Kandidaten für die Behandlung von Krebs. KT-333 war der erste Degradator gegen einen unbehandelten Transkriptionsfaktor, der in die Klinik kam. Die klinische Phase-1-Studie ist darauf ausgelegt, die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und klinische Aktivität von KT-333 in wöchentlicher Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Lymphomen, Leukämien und soliden Tumoren zu untersuchen. Klinische Daten aus der Phase-1-Studie mit KT-333 haben Hinweise auf einen gezielten Abbau des STAT3-Proteins beim Menschen mit einer damit einhergehenden Hemmung des STAT3-Signalwegs sowie erste Anzeichen einer Antitumoraktivität gezeigt, was das Potenzial heterobifunktionaler Degrader für die gezielte Bekämpfung dieses bisher nicht behandelbaren Transkriptionsfaktors unterstreicht.

Die Phase 1a-Studie für KT-333 läuft derzeit.