Kymera Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass neue präklinische Daten, die die strukturellen und molekularen Mechanismen zeigen, die der Anti-Tumor-Aktivität seines neuartigen STAT3-Abbauers KT-333 zugrunde liegen, in einer Late-Breaking Research Poster Session auf der AACR-Jahrestagung vom 5. bis 10. April 2024 in San Diego, Kalifornien, vorgestellt wurden. Darüber hinaus wird Nello Mainolfi, PhD, Gründer, Präsident und CEO, im Rahmen des großen Symposiums auf der Konferenz die einzigartige Strategie des Unternehmens bei der Auswahl der Zielmoleküle und die starke präklinische bis klinische Umsetzung der ersten Onkologieprogramme des Unternehmens, KT-333 und KT-253, einem potenten und selektiven Degrader von MDM2, vorstellen. STAT3 ist eine anerkannte Schlüsselkomponente des JAK-STAT-Signalwegs, der sowohl tumorzelleigene als auch tumorexterne Auswirkungen auf die Mikroumgebung des Tumors hat.

Obwohl mehrere Medikamente zugelassen sind, die auf Upstream-Effektoren abzielen, die über STAT3 signalisieren, gibt es keine bekannten Medikamente, die STAT3 in allen relevanten Zelltypen selektiv blockieren oder sowohl phosphorylierungsabhängige als auch -unabhängige Funktionen von STAT3 ansprechen. Aus diesen Gründen könnten STAT3-Degradatoren eine Lösung für die Entwicklung gezielter und selektiver Medikamente zur Behandlung mehrerer STAT3-abhängiger Krankheiten darstellen. Neue, erstmals vorgestellte Ergebnisse zeigen, dass KT-333 einen starken ternären Komplex zwischen STAT3 und der VHL E3-Ligase in einer positiv kooperativen Weise induziert, der Eigenschaften nativer Proteinkomplexe aufweist und zu einem starken, selektiven, schnellen und konsistenten Abbau führt, wie er in vitro und in vivo beobachtet wurde.

Ein innovatives strukturbasiertes Design mit Kryo-Elektronenmikroskopie, biochemischen und proteomischen Techniken liefert mechanistische und strukturelle Erkenntnisse, die VHL als die E3-Ligase der Wahl für den STAT3-Abbau bei Krebs bestätigen. Im STAT3-abhängigen SUDHL-1-Lymphom-Xenotransplantatmodell deuteten die verringerte Expression kanonischer STAT3-Ziele und die Herabregulierung von Zytokin-vermittelten Signalen und Zellzyklus-Signaturgenen darauf hin, dass der Zellzyklus-Stillstand und die anschließende Apoptose die wichtigsten Faktoren für die Wirksamkeit von KT-333 waren. Darüber hinaus führte dieser einzigartige Wirkmechanismus zur Induktion proinflammatorischer, antitumoröser Transkriptionssignaturen in der Mikroumgebung des Tumors.

Dies hat zu einer robusten Antitumoraktivität bei Patienten geführt, wie im jüngsten klinischen Update des Unternehmens auf der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember 2023 berichtet wurde. Über KT-333 STAT3 Degrader KT-333 ist ein potenter, hochselektiver Degrader von STAT3, der für die Behandlung mehrerer STAT3-abhängiger Pathologien entwickelt wird, darunter hämatologische Malignome und solide Tumore. STAT3 ist ein unkontrollierter Transkriptionsfaktor, der durch eine Vielzahl verschiedener Zytokin- und Wachstumsfaktorrezeptoren über Januskinasen (JAKs) sowie durch onkogene Fusionsproteine und Mutationen in STAT3 selbst aktiviert wird.

In bestimmten bösartigen Zellen wird die STAT3-Aktivierung auf Hochtouren gebracht, was zu einer gedämpften Immunantwort, Tumorwachstum und Metastasierung führt. Die Rolle von STAT3 als Krebstreiber und Modulator der Tumormikroumgebung wurde in einer Vielzahl von Studien validiert und macht es zu einem starken Kandidaten für die Behandlung von Krebs. KT-333 war der erste Degradator gegen einen unbehandelten Transkriptionsfaktor, der in die Klinik kam. Die klinische Phase-1-Studie ist darauf ausgelegt, die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und klinische Aktivität von KT-333 in wöchentlicher Dosierung bei erwachsenen Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Lymphomen, Leukämien und soliden Tumoren zu untersuchen.

Klinische Daten aus der Phase-1-Studie mit KT-333 haben Hinweise auf einen gezielten Abbau des STAT3-Proteins beim Menschen mit einer damit verbundenen Hemmung des STAT3-Signalwegs sowie erste Anzeichen einer Antitumoraktivität gezeigt, was das Potenzial heterobifunktionaler Degrader für die gezielte Bekämpfung dieses bisher nicht behandelbaren Transkriptionsfaktors unterstreicht. Die Dosiseskalation in der Phase-1-Studie mit KT-333 ist im Gange. Über KT-253 MDM2 Degrader: KT-253 zielt auf MDM2 ab, den entscheidenden Regulator des am weitesten verbreiteten Tumorsuppressors, p53.

P53 bleibt bei fast 50% aller Krebserkrankungen intakt (Wildtyp), d.h. es behält seine Fähigkeit, das Wachstum von Krebszellen zu modulieren. Es wurden zwar niedermolekulare Inhibitoren (SMI) zur Stabilisierung und Hochregulierung der p53-Expression entwickelt, doch konnten sie keine bedeutenden klinischen Vorteile der p53-Stabilisierung mit akzeptablen Sicherheitsmargen nachweisen. Dies liegt wahrscheinlich daran, dass sie nicht in der Lage sind, eine Rückkopplungsschleife zu überwinden, die die MDM2-Proteinspiegel erhöht, wenn p53 hochreguliert wird. In präklinischen Studien hat KT-253 gezeigt, dass es in der Lage ist, die MDM2-Rückkopplungsschleife zu überwinden und den schnellen Tod von Krebszellen bei kurzer Exposition herbeizuführen, was die Möglichkeit für ein verbessertes Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil bietet.

Die Phase-1-Studie mit KT-253 wird die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik/Pharmakodynamik und klinische Aktivität von KT-253 bei Patienten mit rezidivierenden oder refraktären hochgradigen myeloischen Malignomen, einschließlich akuter myeloischer Leukämie (AML), akuter lymphatischer Leukämie (ALL), Lymphomen und soliden Tumoren, untersuchen. KT-253 hat in der Phase-1-Studie den klinischen Wirksamkeitsnachweis erbracht und erste Anzeichen von Anti-Tumor-Aktivität gezeigt. Die Dosis-Eskalation in der Phase-1-Studie mit KT-253 ist im Gange.