Kymera Therapeutics, Inc. hat neue Daten aus seiner laufenden Phase-1-Studie mit KT-333 vorgestellt. KT-333, ein hochwirksamer, hochselektiver, heterobifunktioneller niedermolekularer Degrader von STAT3, zeigte erste Anzeichen von Antitumoraktivität bei Dosierungen, die im Allgemeinen gut verträglich waren und mit einem erheblichen STAT3-Knockdown in Blut und Tumor einhergingen. Die Daten wurden auf der 65. Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (ASH) vorgestellt, die vom 9. bis 12. Dezember 2023 in San Diego, Kalifornien, stattfindet.

KT-333 STAT3 Clinical Update: KT-333 baut STAT3 ab, einen Transkriptionsregulator, der mit zahlreichen Krebsarten sowie mit Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht wird, und wird für die Behandlung von STAT3-abhängigen hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren entwickelt. Die klinische Phase-1-Studie untersucht die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und klinische Aktivität von KT-333 in wöchentlicher Dosierung in 28-tägigen Zyklen bei erwachsenen Patienten mit rezidivierten und/oder refraktären Lymphomen, Leukämien und soliden Tumoren. Das Poster enthält ein Zwischen-Update mit einem Datenschnitt zum 18. Oktober 2023.

Neunundzwanzig Patienten wurden in fünf Dosisstufen (DL1-5) mit durchschnittlich acht Dosen behandelt, darunter fünf mit kutanem T-Zell-Lymphom (CTCL), zwei mit großkörniger lymphatischer Leukämie (LGL-L), je einer mit peripherem T-Zell-Lymphom (PTCL), B-Zell- und Hodgkins-Lymphom und neunzehn mit einer Vielzahl von soliden Tumorerkrankungen. Die Dosis-Eskalation läuft bei DL5 bei Patienten mit soliden Tumoren/Lymphomen und bei DL3 bei Leukämiepatienten. Dr. Aditi Shastri vom Montefiore Medical Center und dem Albert Einstein College of Medicine, einer der leitenden Prüfärzte der Studie, präsentierte die Zwischenergebnisse der Phase 1.

Zu den Highlights der Posterpräsentation gehören: Bei einem Patienten mit Hodgkin-Lymphom wurde ein partielles Ansprechen (PR) beobachtet, und von den fünf behandelten CTCL-Patienten wurden zwei PRs und eine stabile Erkrankung gemeldet. Eine stabile Erkrankung wurde bei vier Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beobachtet, darunter zwei Patienten mit Kopf- und Halskrebs sowie Patienten mit Cholangiokarzinom und Nierenzellkrebs. KT-333 wurde im Allgemeinen gut vertragen. Es traten hauptsächlich Nebenwirkungen der Grade 1 und 2 auf, darunter Verstopfung, Müdigkeit, Übelkeit und Anämie.

Die einzigen KT-333-bezogenen unerwünschten Ereignisse, die einen Grad 3 oder höher erreichten, waren Stomatitis, Arthralgie und Gewichtsabnahme bei jeweils einem Patienten. Zwei dosislimitierende Toxizitäten (DLTs), Stomatitis und Arthralgie, traten bei LGL-L-Patienten bei DL5 auf, während bei Patienten mit soliden Tumoren/Lymphomen keine DLTs beobachtet wurden. Aufgrund dieser Ergebnisse wurde das Studienprotokoll überarbeitet, um die Dosiseskalation bei Patienten mit soliden Tumoren und Lymphomen getrennt von Patienten mit Leukämie, einschließlich LGL-L und prolymphozytärer T-Zell-Leukämie (T-PLL), fortzusetzen.

Die Studie rekrutiert weiterhin Patienten mit soliden Tumoren/Lymphomen bei DL5 und LGL-L/T-PLL-Patienten bei DL3. KT-333 erreichte einen maximalen Abbau von bis zu 96% in mononukleären Zellen des peripheren Blutes bei DL4-5 und mit Hinweisen auf eine Hemmung des STAT3-Signalwegs und eine Herunterregulierung von Entzündungs-Biomarkern im peripheren Blut. Ein entscheidendes Zytokin, das an der Anti-Tumor-Immunität beteiligt ist, IFN?, sowie IFN?-stimulierte Gene wurden im peripheren Blut induziert, was auf eine funktionelle Beeinflussung des JAK/STAT-Signalwegs hinweist, ähnlich wie in präklinischen Studien.

KT-333 führte in einem Tumor eines CTCL-Patienten zu einer erheblichen Verringerung von STAT3, pSTAT3 und SOCS3 bei gleichzeitiger Induktion von IFN?-stimulierten Genen, was auf eine positive immunmodulatorische Reaktion in der Tumormikroumgebung hindeutet, die sowohl klinisch als auch präklinisch die Aktivität von Anti-PD-1-Medikamenten verstärkt, was eine mögliche Ausweitung von Kombinationen von KT-333 und Anti-PD-1-Wirkstoffen unterstützt. Auf der Tagung wurden auch präklinische Daten vorgestellt, die das Potenzial von STAT3-Proteinabbauern als therapeutischer Ansatz bei venetoclax-resistenter akuter myeloischer Leukämie belegen.