MEI Pharma, Inc. meldete, dass 25% der auswertbaren Patienten mit rezidiviertem metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) in Kohorte 1 der laufenden Phase 1b-Studie zur Untersuchung von ME-344, einem Prüfpräparat zur Hemmung der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien (OXPHOS), in Kombination mit Bevacizumab (Avastin®) in Woche 16 keinen Krankheitsfortschritt aufwiesen. Mit dieser richtungsweisenden Analyse wurde die im klinischen Studienprotokoll festgelegte Schwelle von 20% überschritten, so dass durch die Aufnahme von Kohorte 2 weitere 20 Patienten in die Studie aufgenommen werden konnten. Die Kombination erwies sich bisher auch als allgemein gut verträglich. Obwohl der Schwellenwert für die Aufnahme von Kohorte 2 erreicht wurde, wurde separat berichtet, dass das Unternehmen nach einer strategischen Überprüfung beschlossen hat, die Entwicklung von ME-344 durch die laufende Entwicklung einer neuen Formulierung und nicht durch die Aufnahme einer neuen Kohorte voranzutreiben.

Das Unternehmen ist der Ansicht, dass dies der optimale Ansatz ist, um das Potenzial des Programms auszuschöpfen. Das Unternehmen hat bereits mit der Erforschung und Entwicklung der neuen Formulierung begonnen und dabei ermutigende Ergebnisse erzielt. Ziel ist es, die biologische Aktivität zu erhöhen, die Verabreichung zu vereinfachen und die kommerziellen Möglichkeiten zu verbessern. Details der Phase-1-Studie: In der laufenden Phase-1b-Studie wird ME-344 in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit rezidivierendem metastasiertem Darmkrebs (mCRC) nach Versagen der Standardtherapien untersucht.

Die Kombination von ME-344 und Bevacizumab soll eine metabolische synthetische Letalität erzeugen, indem sie die Fähigkeit von Antiangiogenika wie Bevacizumab nutzt, die Glykolyse zu reduzieren und die Tumoren zu zwingen, auf mitochondriale Atmung über OXPHOS umzuschalten, die von ME-344 gehemmt wird. Die Studie wurde so konzipiert, dass ME-344 plus Bevacizumab in bis zu zwei Kohorten von jeweils etwa 20 Patienten untersucht wird. Die Option für die Aufnahme der zweiten Kohorte war an die Bedingung geknüpft, dass Kohorte 1 nach vier Monaten einen vorher festgelegten Schwellenwert von mindestens 20% erreicht, bei dem die Krankheit nicht weiter fortschreitet.

Die Patienten in der Studie werden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zur Unverträglichkeit behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie ist das 16-wöchige progressionsfreie Überleben (?PFS?), und zu den sekundären Endpunkten gehören das gesamte PFS, die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit. ME-344 wird in einer Dosierung von 10 mg/kg einmal wöchentlich über 3 Wochen in Kombination mit Bevacizumab alle zwei Wochen in 28-tägigen Zyklen verabreicht.

An Kohorte 1 nahmen insgesamt 23 Patienten mit rezidiviertem mCRC teil, deren Durchschnittsalter 58 Jahre betrug (Spanne 42-83 Jahre). Die Patienten waren im Allgemeinen stark vorbehandelt; die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapielinien betrug 4 (Spanne 1-8), 18 (78%) Patienten hatten =3 vorangegangene Therapielinien, und alle Patienten hatten zuvor Bevacizumab und eine Standard-Chemotherapie erhalten. In der ersten Kohorte schlossen 5 von 20 (25%) auswertbaren Patienten die 16-wöchige Therapie ohne Anzeichen eines Fortschreitens der Krankheit ab. Damit wurde die im klinischen Studienprotokoll festgelegte Schwelle von 20% überschritten, um zu Kohorte 2 überzugehen. Obwohl die Kohorte 1 die vorgegebene PFS-Schwelle überschritten hat, hat das Unternehmen beschlossen, die Aufnahme in eine zweite Kohorte nicht zu initiieren, um die Entwicklung von ME-344 mit einer neuen Formulierung voranzutreiben.

Derzeit sind zwei Patienten in Kohorte 1 eingeschlossen. Die Phase 1b-Studie wird an den Mitgliedszentren des Academic GI Cancer Consortium (AGICC) durchgeführt, einem onkologischen Konsortium, das sich der Suche nach neuen Medikamenten zur Behandlung von Magen-Darm-Krebs widmet. ME-344 plus Bevacizumab-Kombination: Erste Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit: ME-344 in Kombination mit Bevacizumab in der untersuchten Dosis und dem untersuchten Zeitplan wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei keine überlappenden Toxizitäten beobachtet wurden. Zwei Patienten (9%) brachen die Therapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab: Müdigkeit, die als mit den Studienmedikamenten zusammenhängend angesehen wurde, und Sepsis, die als nicht damit zusammenhängend angesehen wurde.

Die häufigsten (=10% der Patienten) arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignisse (alle Grade/Grad =3) waren Müdigkeit bei 8 (35%)/3 (13%) Patienten und Bauchschmerzen bei 3 (13%)/2 (9%) Patienten. ME-344 plus Bevacizumab-Kombination: Erste Wirksamkeitsdaten: Von den 23 Patienten, die in Kohorte 1 eingeschlossen wurden, waren drei Patienten für die 16-Wochen-Analyse der Krankheitsprogression nicht auswertbar, da sie die Behandlung vor der ersten Beurteilung der Krankheit abbrachen. Von den 20 auswertbaren Patienten beendeten 5 (25%) die mindestens 16-wöchige Therapie ohne Fortschreiten der Erkrankung und übertrafen damit die im Protokoll festgelegte Schwelle von 4 (20%) Patienten, die Voraussetzung für die Aufnahme in eine zweite Kohorte war.

Das mediane PFS lag bei 1,9 Monaten, die 4-Monats-PFS-Rate bei 31,2% und das mediane Gesamtüberleben bei 6,7 Monaten, wobei 15 Patienten zum Zeitpunkt der Analyse zensiert wurden. Neun (45%) der 20 auswertbaren Patienten hatten eine stabile Erkrankung.