PMV Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass die vorläufigen Ergebnisse der laufenden Phase 1/2 PYNNACLE-Studie mit PC14586 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die eine p53 Y220C-Mutation aufweisen, eine Anti-Tumor-Wirksamkeit bei mehreren Tumorarten und ein akzeptables Sicherheitsprofil gezeigt haben. PC14586 ist das erste niedermolekulare Prüfpräparat seiner Klasse in der Präzisionsonkologie, das selektiv auf die p53 Y220C-Mutation in soliden Tumoren abzielt. Die Daten wurden in einer mündlichen Präsentation auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt.

Der Vortrag mit dem Titel “First-in-human study of PC14586, a small molecule structural corrector of Y220C mutant p53, in patients with advanced solid tumors harboring a TP53 Y220C mutation,” wurde von Ecaterina Ileana Dumbrava, M.D., Assistant Professor of Investigational Cancer Therapeutics am The University of Texas MD Anderson Cancer Center gehalten. Sicherheit: Zu den häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen (>15%) gehörten Übelkeit, Erbrechen, AST-Anstieg, ALT-Anstieg, Anämie, Anstieg des Blutkreatinins und Müdigkeit. Die maximal verträgliche Dosis (MTD) wurde bei 1.500 mg zweimal täglich erreicht.

Die Aufnahme von Patienten mit einer Dosis unterhalb der MTD ist im Gange, um die Bestimmung einer empfohlenen Phase-2-Dosis zu unterstützen. Wirksamkeit: Die von den Prüfärzten gemäß RECIST v1.1 bewertete ORR lag bei 32% (8/25) der Patienten, die eine anfängliche tägliche Gesamtdosis von 1.150 mg und mehr erhielten. Von den 8 ansprechenden Patienten haben 6 ein bestätigtes partielles Ansprechen und 2 ein unbestätigtes partielles Ansprechen, dessen Bestätigung noch aussteht.

Die ORR betrug 24% (8/33) über alle Dosiskohorten hinweg. Das Ansprechen wurde bei sechs verschiedenen Tumorarten beobachtet, darunter Brust-, Endometrium-, Prostata-, Bauchspeicheldrüsen-, Eierstock- und kleinzelliger Lungenkrebs. Das beste Ansprechen, d.h. eine stabile Erkrankung oder ein teilweises Ansprechen, wurde bei 19/25 Patienten mit einer Dosis von 1.150 mg (76%) beobachtet.

PYNNACLE ist eine offene, multizentrische klinische Studie der Phase 1/2 zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von PC14586 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren, die eine p53 Y220C-Mutation aufweisen. Bis zum 10. Mai 2022 wurden insgesamt 41 Patienten in die Studie aufgenommen; 36 Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn der Studie, darunter 33 Patienten, die für eine Bewertung des Ansprechens in Frage kommen. Während des Phase-1-Dosis-Eskalationsteils der Studie wurden mehrere Dosisstufen von PC14586 untersucht (150 mg QD, 300 mg QD, 600 mg QD, 1.150 mg QD, 1.500 mg QD, 2000 mg QD, 2.500 mg QD und 1.500 mg BID).

Die vorläufige Wirksamkeit wurde nach RECIST v1.1 bewertet. Eine empfohlene Dosis für Phase 2 wird am Ende von Phase 1 festgelegt. PC14586 ist der erste niedermolekulare p53-Reaktivator seiner Klasse, der selektiv an den Spalt in der p53 Y220C-Mutante bindet und so die Wildtyp- oder normale p53-Proteinstruktur und die tumorunterdrückende Funktion wiederherstellt. PC14586 wird für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden soliden Tumoren entwickelt, die eine p53 Y220C-Mutation aufweisen. Die Food and Drug Administration (FDA) hat PC14586 für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden soliden Tumoren, die eine p53 Y220C-Mutation aufweisen, den Fast-Track-Status erteilt.