Schrödinger, Inc. gab im Rahmen einer Postersitzung auf der 64. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH), die virtuell und in New Orleans, Louisiana, stattfindet, neue präklinische Daten zu seinem potenten und selektiven CDC7-Inhibitor SGR-2921 bekannt. Die präsentierten Daten zeigen, dass SGR-2921 in vivo eine starke Anti-Tumor-Aktivität in verschiedenen Modellen der akuten myeloischen Leukämie (AML), einschließlich zellbasierter Xenotransplantationsmodelle, als Monotherapie und in Kombination mit Standardtherapeutika aufweist. Darüber hinaus zeigt SGR-2921 eine Anti-Tumor-Aktivität in AML-Patientenproben, die gegen Standardtherapeutika resistent sind.

CDC7 ist eine Zellzyklus-Kinase, die an der DNA-Replikation beteiligt ist und ein wichtiger Aktivator von Replikationsstress und DNA-Schadensreaktionen ist. Die Hemmung von CDC7 gilt als vielversprechender therapeutischer Ansatz für die Behandlung von Krebserkrankungen, einschließlich AML. Schrödinger treibt die Entwicklung von SGR-2921 im Rahmen von IND-Studien (Investigational New Drug) voran und plant, in der ersten Hälfte des Jahres 2023 einen IND-Antrag bei der US-amerikanischen Food and Drug Administration einzureichen und in der zweiten Hälfte des Jahres 2023 eine klinische Phase-1-Studie bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML zu beginnen.

Die Präsentation (Abstract #2653), oInhibition of CDC7 with SGR-2921 in AML models results in enhanced DNA damage and anti-leukemic activity as monotherapy and in combination with standard of care agents,o hob präklinische Daten für SGR-2921 hervor, das mit Schrödingers proprietärer physikalisch-basierter Berechnungsplattform entdeckt wurde. Diese Plattform ermöglichte es Schrödinger, 79 Milliarden Verbindungen rechnerisch zu bewerten und nur 226 Verbindungen aus allen Serien für das weitere Screening zu synthetisieren. In einem Panel von etwa 300 Krebszelllinien reagierten AML-Zelllinien am empfindlichsten auf SGR-2921, und AML-Patientenproben reagierten ex vivo sehr empfindlich auf die Hemmung von CDC7.

In vivo zeigte SGR-2921 eine starke Anti-Tumor-Wachstumsaktivität in mehreren AML-Xenograft-Modellen bei verträglichen Dosen. In Kombination mit hypomethylierenden Wirkstoffen erhöhte SGR-2921 in vitro das Niveau von Replikationsstress, DNA-Schäden und Apoptosemarkern. Die Kombination von SGR-2921 mit Venetoclax (BCL2-Inhibitor) zeigte sowohl in vitro als auch in vivo eine synergistische Anti-Tumor-Aktivität.

SGR-2921 war bei AML-Zelllinien, die gegen FLT3-Inhibitoren, Hypomethylierungsmittel und Venetoclax resistent waren, sowie bei Zelllinien, die gegen mehrere Wirkstoffe resistent waren, hoch aktiv. Die Kombination von SGR-2921 mit FLT3-Inhibitoren stellte die Empfindlichkeit gegenüber FLT3-Inhibition in FLT3-resistenten AML-Zelllinien teilweise wieder her. Zusammengenommen deuten diese Daten darauf hin, dass die durch SGR-2921 vermittelte CDC7-Hemmung ein neuartiges Behandlungsschema sein könnte, das bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer AML von Nutzen sein könnte.