Terns Pharmaceuticals, Inc. meldete positive Ergebnisse der klinischen Phase 2a DUET-Studie mit TERN-501, einem oral verabreichten Schilddrüsenhormon-Rezeptor-beta (THR-ß)-Agonisten, der als Monotherapie oder in Kombination mit TERN-101, einem in der Leber verteilten Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)-Agonisten, zur Behandlung von NASH verabreicht wird. Die DUET-Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht. Die einmal täglich oral verabreichten TERN-501-Monotherapiegruppen (3 mg und 6 mg) zeigten eine dosisabhängige und statistisch signifikante Verringerung der mittleren relativen Veränderung des Leberfettgehalts gegenüber dem Ausgangswert, der mit Hilfe der Magnetresonanztomographie, Protonendichte-Fettfraktion (MRI-PDFF), ermittelt wurde. In der Gruppe mit der TERN-501-Dosis von 6 mg wurde in Woche 12 eine Verringerung des Leberfettgehalts um 45% beobachtet, verglichen mit einer Verringerung um 4% in der Placebogruppe (p < 0,001).

Darüber hinaus wurde bei allen TERN-501 Monotherapiedosierungen (1 mg, 3 mg und 6 mg) ein statistisch höherer Anteil von Patienten mit einer MRI-PDFF-Reduktion von mindestens 30% im Vergleich zu Placebo erreicht. Die MRI-PDFF-Ansprechraten waren dosisabhängig, wobei 64% der mit TERN-501 (6 mg) behandelten Patienten ein Ansprechen erreichten. Eine Verringerung des Leberfettgehalts um mindestens 30% auf der Grundlage von MRI-PDFF korreliert nachweislich stark mit Verbesserungen bei NASH, wenn diese durch eine Leberbiopsie bestätigt werden.

Die Phase-2a-Studie DUET (NCT05415722) ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie bei nicht zirrhotischer NASH, die die Wirksamkeit und Sicherheit von TERN-501 als Monotherapie und in Kombination mit TERN-101 untersuchen soll. An der Studie nahmen mehr als 160 Erwachsene mit einem Body-Mass-Index (BMI) = 25 kg/m2 und präzirrhotischer NASH teil, die anhand von früheren Leberbiopsien und/oder bildgebenden Verfahren sowie klinischen Kriterien identifiziert wurden. Alle Teilnehmer hatten einen mittels Magnetresonanztomographie gemessenen Protonendichte-Fettanteil (MRI-PDFF) von =10%, eine MRI-korrigierte T1 (cT1)-Relaxationszeit von = 800 msec und erfüllten weitere Ein- und Ausschlusskriterien.

Die Studie umfasste einen 12-wöchigen Behandlungszeitraum und eine 4-wöchige Nachbeobachtungszeit. Der primäre Endpunkt war die relative Veränderung der MRI-PDFF in Woche 12 bei der Monotherapie mit TERN-501 im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Bewertung der relativen Veränderung des MRI-PDFF bei der Kombination aus TERN-501+TERN-101 im Vergleich zu Placebo und die Veränderung des cT1 bei der Monotherapie mit TERN-501 im Vergleich zu Placebo sowie bei der Kombinationstherapie aus TERN-501+TERN-101 im Vergleich zu Placebo im Vergleich zum Ausgangswert.

TERN-501 ist ein Schilddrüsenhormon-Rezeptor-Beta (THR-ß) Agonist mit hoher metabolischer Stabilität, verbesserter Verteilung in der Leber und größerer Selektivität für THR-ß im Vergleich zu anderen THR-ß Agonisten in der Entwicklung. Präklinische Studien haben gezeigt, dass niedrige Dosen von TERN-501 eine vollständige Auflösung der Steatose und eine Verringerung der Serumlipide sowie der Leberentzündung und -fibrose bewirken. TERN-501 ist 23-mal selektiver für die THR-ß als für die THR-a-Aktivierung und minimiert damit das Risiko von Kardiotoxizität und anderen Off-Target-Effekten, die mit einer nicht-selektiven THR-Stimulation verbunden sind.

TERN-501 wurde so konzipiert, dass es metabolisch stabil ist. Es hat eine geringe pharmakokinetische Variabilität und das Potenzial für eine Wirksamkeit bei einer niedrigen klinischen Dosis gezeigt, was es zu einem attraktiven Kandidaten für den Einsatz in Festdosiskombinationen zur Behandlung von NASH macht. Terns erhielt im Juni 2021 von der U.S. Food and Drug Administration den Fast-Track-Status für TERN-501 zur Behandlung von NASH.