Wave Life Sciences Ltd. gab positive Ergebnisse seiner klinischen Phase 1b/2a SELECT-HD-Studie mit WVE-003 bekannt, das als potenzielles krankheitsmodifizierendes Therapeutikum für die Huntington-Krankheit (HD) entwickelt wird. WVE-003 ist das erste allelselektive Antisense-Oligonukleotid (ASO) seiner Klasse, das das mutierte Huntingtin-Protein (mHTT) reduziert und das gesunde Wildtyp-Huntingtin-Protein (wtHTT) erhält. Im Multidosis-Teil der SELECT-HD-Studie (n=23) erhielten die Teilnehmer entweder alle acht Wochen (Q8W) intrathekale Dosen von 30 mg WVE-003 (n=16) oder Placebo (n=7) mit einer Nachbeobachtungszeit von 12 Wochen (Gesamtdauer der Studie: 28 Wochen).

Die wichtigsten Ergebnisse lauten wie folgt: WVE-003 war im Allgemeinen sicher und gut verträglich, es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) gemeldet; das Herzkammervolumen entsprach dem natürlichen Verlauf. Eine signifikante Senkung des mHTT-Proteins wurde während des gesamten 28-wöchigen Bewertungszeitraums beobachtet. Nach 24 Wochen (8 Wochen nach der letzten Dosis) betrug die mittlere mHTT-Senkung in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) 46% gegenüber Placebo (p=0,0007).

Nach 28 Wochen (12 Wochen nach der letzten Dosis) betrug die mittlere mHTT-Senkung im Liquor 44% im Vergleich zu Placebo (p=0,0002), was für eine vierteljährliche oder seltenere Verabreichung spricht. Das wtHTT-Protein blieb während des gesamten 28-wöchigen Bewertungszeitraums erhalten, was die allelselektive Silencing-Funktion bestätigt. Außerdem wurde ein statistisch signifikanter Anstieg des wtHTT-Proteins im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Das wtHTT-Protein unterstützt die Gesundheit und Funktion der Neuronen und ist für den Liquorfluss in den Ventrikeln von entscheidender Bedeutung. mHTT wirkt sich auch auf der Proteinebene nachteilig auf wtHTT aus, was die Funktion von wtHTT weiter verringert. Nur eine selektive Senkung von mHTT hat das Potenzial, seine negativen Auswirkungen auf die wtHTT-Proteinfunktion zu lindern.

Bei den meisten mit WVE-003 behandelten Teilnehmern lagen die Werte des Neurofilament-Leichtproteins (NfL) im Bereich von Placebo oder sie hatten NfL-Werte, die anstiegen und in den Bereich von Placebo zurückkehrten. Nach 24 Wochen (der letzten MRT-Bewertung) korrelierte die mHTT-Reduktion mit der Verlangsamung der Caudatus-Atrophie (R=-0,50; p=0,047). Die Caudatusatrophie ist ein bildgebender Biomarker, der klinische Ergebnisse vorhersagen kann, einschließlich einer klinisch bedeutsamen Verschlechterung des Total Motor Score (TMS).

Obwohl die Studie nicht auf klinische Ergebnisse ausgerichtet war, wurde eine Verlangsamung der Verschlechterung des TMS für WVE-003 im Vergleich zu Placebo beobachtet (4,25 mittlerer Unterschied nach 24 Wochen, p = nicht signifikant). HD ist eine schwächende und letztlich tödliche autosomal dominante neurologische Erkrankung. Die HD-Population ist beträchtlich ?

Allein in den Vereinigten Staaten leiden etwa 30.000 Menschen an klinischen Symptomen der Huntington-Krankheit, und bei mehr als 200.000 besteht das Risiko, dass sie die Krankheit erben. Es wird erwartet, dass WVE-003 etwa 40 % der Menschen mit Huntington ansprechen wird, und in Zukunft könnten bis zu 80 % der Huntington-Patienten mit anderen SNP-gerichteten Kandidaten behandelt werden.