Acadia Pharmaceuticals Inc. gab bekannt, dass auf der Jahrestagung 2024 der American Academy of Neurology (AAN), die diese Woche in Denver, CO, stattfindet, zwei mündliche Präsentationen über die Ergebnisse von DAYBUE (Trofinetid) beim Rett-Syndrom gehalten werden. Zu den Präsentationen gehören die Ergebnisse der DAFFODIL-Studie, einer offenen Phase-2/3-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und explorativen Wirksamkeit von DAYBUE bei Mädchen im Alter von zwei bis vier Jahren mit Rett-Syndrom, sowie die Ergebnisse von Befragungen von Betreuern von Personen mit Rett-Syndrom, die an den Studien LAVENDER, LILAC, LILAC-2 und DAFFODIL teilgenommen haben. Das Rett-Syndrom ist eine seltene, komplexe neurologische Entwicklungsstörung, die in vier Stadien auftreten kann und von der etwa 6.000 bis 9.000 Patienten in den USA betroffen sind, wobei nach einer Analyse von Daten aus dem Gesundheitswesen derzeit etwa 5.000 Patienten diagnostiziert werden.

Ein Kind mit Rett-Syndrom zeigt eine frühe Periode scheinbar normaler Entwicklung bis zu einem Alter von sechs bis 18 Monaten, wenn sich seine Fähigkeiten zu verlangsamen scheinen oder stagnieren. Darauf folgt in der Regel eine Phase der Regression, in der das Kind die erworbenen Kommunikationsfähigkeiten und den gezielten Gebrauch der Hände verliert. Das Kind kann dann eine Plateauphase erleben, in der es eine leichte Erholung der kognitiven Interessen zeigt, aber die Körperbewegungen bleiben stark eingeschränkt.

Mit zunehmendem Alter können Menschen mit Rett-Syndrom weiterhin eine Phase der motorischen Verschlechterung erleben, die bis zum Ende des Lebens andauern kann. Das Rett-Syndrom wird in der Regel durch eine genetische Mutation im MECP2-Gen verursacht. In präklinischen Studien hat sich gezeigt, dass eine Beeinträchtigung der MeCP2-Funktion zu einer Beeinträchtigung der synaptischen Kommunikation führt, und die Defizite in der synaptischen Funktion können mit den Rett-Manifestationen in Verbindung gebracht werden.

Zu den Symptomen des Rett-Syndroms gehören auch die Entwicklung von Handstereotypien, wie z. B. Handwringen und Klatschen, sowie Gangstörungen. Die meisten Rett-Patienten leben bis ins Erwachsenenalter und müssen rund um die Uhr betreut werden. Trofinetid ist ein synthetisches Analogon des N-terminalen Tripeptids des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1. Der Mechanismus, über den Trofinetid therapeutische Wirkungen bei Patienten mit Rett-Syndrom entfaltet, ist unbekannt.

Es wird angenommen, dass Trofinetid die neuronale synaptische Funktion und Morphologie verbessert. Diese Hypothese wird durch die Ergebnisse von Studien mit Trofinetid in einem Methyl-CpG-bindenden Protein 2-Gen (Mecp2) Mausmodell des Rett-Syndroms gestützt, in dem eine verstärkte Verzweigung der Dendriten, die Synapsen bilden, und synaptische Plastizitätssignale beobachtet wurden. Wichtige Informationen zur Sicherheit von DAYBUE?

(Trofinetid): Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen: Durchfall: In einer 12-wöchigen Studie und in Langzeitstudien traten bei insgesamt 85% der mit DAYBUE behandelten Patienten Durchfälle auf. Von den mit DAYBUE behandelten Patienten hatten 49% entweder anhaltende Diarrhöe oder ein Wiederauftreten nach Abklingen der Diarrhöe trotz Dosisunterbrechung, -reduzierung oder begleitender antidiarrhoischer Therapie. Der Schweregrad der Diarrhöe war in 96% der Fälle leicht oder mittelschwer.

In der 12-wöchigen Studie wurde bei 51% der mit DAYBUE behandelten Patienten eine antidiarrhoische Medikation eingesetzt. Die Patienten sollten die Einnahme von Abführmitteln beenden, bevor sie mit DAYBUE beginnen. Wenn Durchfall auftritt, sollten die Patienten ihren medizinischen Betreuer benachrichtigen, den Beginn einer antidiarrhoischen Behandlung in Betracht ziehen und den Hydratationsstatus überwachen und bei Bedarf die orale Flüssigkeitszufuhr erhöhen.

Unterbrechen Sie die Einnahme von DAYBUE, reduzieren Sie die Dosis oder brechen Sie die Behandlung ab, wenn schwerer Durchfall auftritt oder wenn der Verdacht auf Dehydrierung besteht. Gewichtsverlust: In der 12-Wochen-Studie kam es bei 12% der mit DAYBUE behandelten Patienten zu einem Gewichtsverlust von mehr als 7% gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 4% der Patienten, die ein Placebo erhielten. In Langzeitstudien brachen 2,2% der Patienten die Behandlung mit DAYBUE aufgrund von Gewichtsverlusten ab.

Überwachen Sie das Gewicht und unterbrechen Sie die Behandlung mit DAYBUE, reduzieren Sie die Dosis oder brechen Sie sie ab, wenn ein signifikanter Gewichtsverlust auftritt. Unerwünschte Wirkungen: Die häufigsten Nebenwirkungen (=5% bei den mit DAYBUE behandelten Patienten und mindestens 2% mehr als bei Placebo), die in der 12-wöchigen Studie gemeldet wurden, waren Durchfall (82% vs. 20%), Erbrechen (29% vs. 12%), Fieber (9% vs. 4%), Krampfanfälle (9% vs. 6%), Angstzustände (8% vs. 1%), Appetitlosigkeit (8% vs. 2%), Müdigkeit (8% vs. 2%) und Nasopharyngitis (5% vs. 1%). Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten: Wirkung von DAYBUE auf andere Arzneimittel: DAYBUE ist ein schwacher CYP3A4-Hemmer; daher können die Plasmakonzentrationen von CYP3A4-Substraten bei gleichzeitiger Verabreichung mit DAYBUE erhöht sein.

Bei gleichzeitiger Anwendung von DAYBUE mit oral verabreichten, empfindlichen CYP3A4-Substraten, bei denen eine geringe Änderung der Substratplasmakonzentration zu schwerwiegenden Vergiftungen führen kann, ist eine lückenlose Überwachung erforderlich. Die Plasmakonzentrationen von OATP1B1- und OATP1B3-Substraten können bei gleichzeitiger Verabreichung mit DAYBUE erhöht sein. Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von DAYBUE mit OATP1B1- und OATP1B3-Substraten, bei denen eine geringe Änderung der Substrat-Plasmakonzentration zu schweren Vergiftungen führen kann.

Anwendung bei bestimmten Bevölkerungsgruppen: Niereninsuffizienz. DAYBUE wird für Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen.