Acurx Pharmaceuticals, Inc. gab das erfolgreiche Ergebnis eines End-of-Phase 2 Meetings mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) bekannt, das den Übergang von Ibezapolstat zur Behandlung von C. difficile-Infektionen in Phase 3 Studien auf der Grundlage der kürzlich abgeschlossenen Ergebnisse der klinischen Phase 2-Studie unterstützt. Die Schlüsselelemente für die beiden Phase-3-Zulassungsstudien, die nicht unterlegen sind, wurden bestätigt und umfassten eine Einigung über das Protokolldesign, die Patientenpopulation, die primären und sekundären Endpunkte und die Größe der Datenbank für die Registrierungssicherheit. Auf der Grundlage der Empfehlungen der FDA und in Erwartung eines Scientific Advice Meetings der EMA wird die primäre Wirksamkeitsanalyse unter Verwendung einer modifizierten Intent-To-Treat (mITT)-Population gemäß den Anforderungen der EMA durchgeführt.

Dies wird zu einer geschätzten Anzahl von 450 Probanden in der mITT-Population führen, die in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert entweder Ibezapolstat oder Standard-Vancomycin erhalten und in die erste Phase-3-Studie aufgenommen werden. Das Studiendesign ermöglicht nicht nur die Bestimmung der Fähigkeit von Ibezapolstat, eine klinische Heilung von CDI zu erreichen, gemessen 2 Tage nach einer 10-tägigen oralen Behandlung, sondern umfasst auch die Bewertung der potenziellen Wirkung von Ibezapolstat auf die Verringerung von CDI-Rezidiven in der Zielpopulation. Sollte die Nicht-Unterlegenheit von Ibezapolstat gegenüber Vancomycin nachgewiesen werden, werden weitere Analysen durchgeführt, um die Überlegenheit zu testen.

Auf die abgeschlossene multizentrische, offene, einarmige Studie (Phase 2a) folgte eine doppelblinde, randomisierte, aktiv kontrollierte, nicht unterlegene Studie (Phase 2b) an 28 klinischen Prüfzentren in den USA, die zusammen die klinische Studie der Phase 2 bilden. Diese klinische Studie der Phase 2 wurde konzipiert, um die klinische Wirksamkeit von Ibezapolstat bei der Behandlung von CDI zu untersuchen, einschließlich der Pharmakokinetik und der Veränderungen des Mikrobioms im Vergleich zum Ausgangswert, und um die in der Phase-2a-Studie beobachteten Eigenschaften des Mikrobioms gegen Rückfälle weiter zu testen, einschließlich der behandlungsbedingten Veränderungen der Alpha-Diversität und der bakteriellen Abundanz sowie der Auswirkungen auf den Gallensäurestoffwechsel. Das abgeschlossene Phase 2a-Segment dieser Studie war eine Open-Label-Kohorte von bis zu 20 Probanden aus Studienzentren in den Vereinigten Staaten.

In dieser Kohorte wurden 10 Patienten mit einer durch C. difficile verursachten Diarrhöe 10 Tage lang mit Ibezapolstat 450 mg oral, zweimal täglich, behandelt. Alle Patienten wurden 28± 2 Tage lang auf ein Wiederauftreten der Krankheit beobachtet. Nach Abschluss der Behandlung bei 10 Patienten der geplanten 20 Patienten der Phase 2a (100% geheilte Infektion am Ende der Behandlung) bewertete das Trial Oversight Committee gemäß Protokoll die Sicherheit und Verträglichkeit und gab seine Empfehlung zur vorzeitigen Beendigung der Phase 2a-Studie und zum Übergang zum Ph2b-Segment ab.

Der wissenschaftliche Beirat des Unternehmens schloss sich dieser Empfehlung an. In das jetzt abgeschlossene Phase-2b-Studiensegment wurden 32 Patienten mit CDI aufgenommen und im Verhältnis 1:1 randomisiert. Sie erhielten entweder Ibezapolstat 450 mg alle 12 Stunden oder Vancomycin 125 mg oral alle 6 Stunden, jeweils 10 Tage lang, und wurden nach Ende der Behandlung 28 ± 2 Tage lang auf ein Wiederauftreten von CDI beobachtet. Die beiden Behandlungen waren identisch in Aussehen, Dosierungszeiten und Anzahl der verabreichten Kapseln, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.

Das Unternehmen hatte zuvor berichtet, dass die insgesamt beobachtete klinische Heilungsrate in den kombinierten Phase-2-Studien bei Patienten mit CDI 96% (25 von 26 Patienten) betrug, basierend auf 10 von 10 Patienten (100%) in Phase 2a in der modifizierten Intent-to-Treat-Population sowie 15 von 16 (94%) Patienten in Phase 2b in der Per-Protocol-Population, die während der Behandlung mit Ibezapolstat klinisch geheilt wurden. Ibezapolstat war gut verträglich. Bei drei Patienten trat jeweils ein leichtes unerwünschtes Ereignis auf, das vom verblindeten Prüfarzt als arzneimittelbedingt eingestuft wurde. Alle drei Ereignisse waren gastrointestinaler Natur und klangen ohne Behandlung ab.

Es gab keine arzneimittelbedingten Behandlungsabbrüche, keine arzneimittelbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder andere sicherheitsrelevante Befunde. Im Kontrollarm der Phase 2b mit Vancomycin kam es bei 14 von 14 Patienten zu einer klinischen Heilung. Das Unternehmen ist zuversichtlich, dass wir auf der Grundlage der gepoolten klinischen Heilungsrate der Phase 2 von Ibezapolstat von 96% und der historischen Heilungsrate von Vancomycin von ca. 81% (Vancocin® Prescribing Information, Januar 2021) die Nichtunterlegenheit von Ibezapolstat gegenüber Vancomycin in Phase 3-Studien gemäß den geltenden FDA-Richtlinien für die Industrie (Oktober 2022) nachweisen werden.

Das klinische Studienteil der Phase 2b wurde aufgrund des Erfolges eingestellt. Das Unternehmen traf diese Entscheidung in Absprache mit seinen medizinischen und wissenschaftlichen Beratern und Statistikern auf der Grundlage von beobachteten aggregierten verblindeten Daten und anderen Faktoren, einschließlich der Kosten für die Aufrechterhaltung der klinischen Prüfzentren und der langsamen Rekrutierung aufgrund von COVID-19 und dessen Nachwirkungen. Das Unternehmen hatte festgestellt, dass die Studie für beide Behandlungen, Ibezapolstat und das Kontrollantibiotikum Vancomycin (ein Standard zur Behandlung von Patienten mit CDI), wie erwartet verlief.

Dementsprechend war es nicht erforderlich, dass ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee, wie ursprünglich geplant, eine Zwischenanalyse der Daten dieser Phase-2b-Studie durchführt. Das Unternehmen ging davon aus, dass diese Entscheidung es dem Unternehmen ermöglichen würde, diesen ersten Antibiotika-Produktkandidaten seiner Klasse, der von der FDA als QIDP/Fast Track eingestuft wurde, schneller in die klinischen Studien der Phase 3 zu überführen. Die Phase-2b-Studie war ursprünglich als Nicht-Unterlegenheitsstudie (NI) konzipiert und wurde später dahingehend geändert, dass sie eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit mit Überprüfung durch ein unabhängiges Datenüberwachungskomitee (IDMC) beinhaltete.

Die Entscheidung, die Studie aufgrund von verblindeten klinischen Beobachtungen vorzeitig zu beenden, machte eine Zwischenanalyse, eine Überprüfung durch das IDMC und eine NI-Bewertung überflüssig. Das Unternehmen hat in Absprache mit seinen klinischen und statistischen Experten entschieden, dass die Darstellung der klinischen Heilungsraten für den primären Wirksamkeitsendpunkt die angemessenste Darstellung für die klinische Aktivität von Ibezapolstat bei der Behandlung von CDI ist. In der klinischen Studie der Phase 2 wird das Unternehmen auch die Pharmakokinetik (PK) und die Veränderungen des Mikrobioms untersuchen und auf rezidivhemmende Eigenschaften des Mikrobioms testen, einschließlich der Veränderung der Alpha-Diversität und der bakteriellen Abundanz gegenüber dem Ausgangswert, insbesondere des Überwachstums der gesunden Darmmikrobiota Actinobacteria und Firmicute phylum species während und nach der Therapie.

Die Daten der Phase 2a belegen die vollständige Eradikation von C. difficile im Dickdarm bis zum dritten Tag der Behandlung mit Ibezapolstat sowie das beobachtete Überwachsen der gesunden Darmmikrobiota, der Actinobakterien und Firmicute-Phylum-Arten, während und nach der Therapie. Sehr wichtig ist, dass die neuen Daten eine erhöhte Konzentration von sekundären Gallensäuren während und nach der Ibezapolstat-Therapie zeigen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Besiedlung mit C. difficile korreliert. Ein Rückgang der primären Gallensäuren und der günstige Anstieg des Verhältnisses von sekundären zu primären Gallensäuren lassen vermuten, dass Ibezapolstat im Vergleich zu Vancomycin die Wahrscheinlichkeit eines CDI-Rezidivs verringern kann.