Arrowhead Pharmaceuticals Inc. gab bekannt, dass der erste Patient in der klinischen Phase-3-Studie REDWOOD von Takeda mit Fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) zur Behandlung von Alpha-1-Antitrypsin-Mangel-assoziierter Lebererkrankung (AATD-LD) behandelt wurde. Der Beginn dieser Zulassungsstudie löst eine Meilensteinzahlung von 40 Millionen Dollar von Takeda an Arrowhead aus. Fazirsiran ist eine RNA-Interferenz (RNAi)-Therapie, die darauf abzielt, die Produktion des mutierten Alpha-1-Antitrypsin-Proteins (Z-AAT) zu reduzieren und die erste potenzielle Behandlung für AATD-LD, eine seltene genetische Erkrankung, zu sein.

Es wird angenommen, dass die Anhäufung von Z-AAT die Ursache für die fortschreitende Lebererkrankung bei Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (AATD) ist. Es wird erwartet, dass die Reduzierung der Produktion des mutierten Z-AAT-Proteins das Fortschreiten der Lebererkrankung aufhält und es der Leber möglicherweise ermöglicht, sich zu regenerieren und zu reparieren. Fazirsiran erhielt im Juli 2021 den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation) und im Februar 2018 den Status eines Arzneimittels für seltene Leiden (Orphan Drug Designation) für die Behandlung von AATD-LD von der U.S. Food and Drug Administration.

Die klinische Studie REDWOOD (TAK-999-3001) (NCT05677971) ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fazirsiran bei der Behandlung von AATD-LD. Ungefähr 160 erwachsene Patienten mit Fibrose im METAVIR-Stadium F2 bis F4 werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Fazirsiran oder Placebo. Der primäre Endpunkt der Studie ist ein Rückgang um mindestens 1 Stufe der histologischen Fibrose METAVIR-Staging in der zentral abgelesenen Leberbiopsie in Woche 106 bei Patienten mit Fibrose im METAVIR-Stadium F2 und F3. AATD ist eine seltene genetische Erkrankung, die bei Kindern und Erwachsenen mit Lebererkrankungen und bei Erwachsenen mit Lungenerkrankungen einhergeht.

AATD betrifft schätzungsweise 1 von 3.000-5.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und 1 von 2.500 in Europa, von denen 35% eine Lebererkrankung entwickeln können. Das Protein AAT wird hauptsächlich von den Hepatozyten der Leber synthetisiert und sezerniert. Seine Funktion besteht darin, Enzyme zu hemmen, die das normale Bindegewebe abbauen können.

Die häufigste Krankheitsvariante, die Z-Mutante, weist eine einzige Aminosäure-Substitution auf, die zu einer fehlerhaften Faltung des Proteins führt. Das mutierte Protein kann nicht wirksam sezerniert werden und sammelt sich in Kügelchen in den Hepatozyten an. Dies führt zu einer kontinuierlichen Schädigung der Hepatozyten, was zu Fibrose, Zirrhose und einem erhöhten Risiko für Leberzellkarzinome führt.

Menschen mit dem homozygoten PiZZ-Genotyp haben einen schweren Mangel an funktioneller AAT, der zu Lungen- und Lebererkrankungen führen kann. Die Lungenerkrankung wird häufig mit einer AAT-Augmentationstherapie behandelt. Die Augmentationstherapie hilft jedoch nicht bei der Behandlung von Lebererkrankungen, und es gibt keine spezifische Therapie für hepatische Manifestationen.

Es besteht ein erheblicher ungedeckter Bedarf, da eine Lebertransplantation mit der damit verbundenen Morbidität und Mortalität derzeit die einzige verfügbare Heilmethode ist.