BeyondSpring Inc. gab neue Daten bekannt, die den präklinischen Proof-of-Concept in einen klinischen Beweis für die immunmodulierende Wirkung von Plinabulin überführen. BeyondSpring und MD Anderson präsentierten die Daten auf der 38. Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) am 4. November in San Diego, Kalifornien, zu einer offenen Phase-1-Korbstudie am MD Anderson Cancer Center der University of Texas bei Krebspatienten, die unter PD-1-, PD-L1- und/oder CTLA-4-Antikörpern (NCT04902040) bei sechs Krebsarten fortgeschritten sind.

Auf der Grundlage präklinischer Modelle, bei denen Plinabulin plus Bestrahlung und Anti-PD-1-Antikörper die Aktivierung dendritischer Zellen (DC), die Proliferation von T-Zellen und den Abszkopierungseffekt verstärkt, wurde eine klinische Studie initiiert, um diese Erkenntnisse zu testen. Zum Stichtag der Phase-1-Daten (31. August 2023) erhielten 19 stark vorbehandelte Patienten mit 6 verschiedenen Krebsarten Plinabulin (30 mg/m2) nach der Bestrahlung einer veränderbaren Läsion (im Abstand von 3-6 Stunden) plus Anti-PD-1-Antikörper, einschließlich Pembrolizumab oder Nivolumab. 11 von 14 Patienten, die für die Bewertung der Wirksamkeit nach den RECIST-Kriterien in Frage kamen, hatten messbare Reaktionen auf die Zielläsion in der nicht bestrahlten Tumorläsion.

Die Krankheitskontrollrate bewertet die Tumorverkleinerung im nicht bestrahlten Tumor, um die abskopische Wirkung von Immunstoffen zu beurteilen. 80% DCR (Krankheitskontrollrate) im nicht bestrahlten Tumor: Bei 10 immuntherapierefraktären Patienten mit 6 verschiedenen Krebsarten (Hodgkin Lymphom, NSCLC, SCCHN, Merkelzellkarzinom, RCC, fibrolamelläres HCC) ist die Plinabulin-Dreifachkombination sicher und führt zu einem ermutigenden Ansprechen mit einer Krankheitskontrollrate von 80% (3 PR, 5 SD, 2 PD). Dauerhaftes Ansprechen bei stark vorbehandelten Patienten: 2 Hodgkin-Lymphom-Patienten, bei denen die Krankheit nach 12 bzw. 16 vorangegangenen Therapielinien fortgeschritten war, zeigten ein dauerhaftes Ansprechen mit einem PR und einer SD.

Diese Patienten setzten die Behandlung nach dem Abbruch der Daten fort. DC-Reifung bei ansprechenden Patienten: Plinabulin, das nach Beginn der Bestrahlung verabreicht wird, induziert eine frühe systemische Immunreaktion (nachweisbar 3 Tage später) in Untergruppen von DC und Monozyten des peripheren Blutes bei Patienten mit klinischem Nutzen (PR+SD). Plinabulin vermittelt die GEF-H1-abhängige Immunaktivierung bei Patienten, die darauf ansprechen: Bei Patienten mit PR+SD zeigt die scRNAseq-Analyse des Tumors eine GEF-H1-abhängige Immunaktivierung in Untergruppen von DC und von Monozyten abgeleiteten Makrophagen.

Eine solche Aktivierung wurde bei Patienten mit PD nicht beobachtet. Zusätzliche Biomarker-Analysen zu Beginn und nach der Behandlung sind im Gange. Phase-1-Studienprogramm: Alle Probanden erhielten in Zyklus 1 eine Dreifach-Kombinationsbehandlung aus Strahlentherapie (RT) + Plinabulin + Pembrolizumab oder Nivolumab, gefolgt von derselben Kombination aus Anti-PD-1-Antikörper und Plinabulin in Zyklus 2 und darüber hinaus bis zum Fortschreiten der Krankheit oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität, dem Abbruch der Studienbehandlung oder dem Abbruch dieser Studie.

In Zyklus 1 wurde ab dem 1. Tag eine kurze lokale konsolidierende RT verabreicht. Eine optionale sequentielle RT kann nach Ermessen des behandelnden Arztes in Zyklus 2 eines beliebigen Regimes verabreicht werden, um andere unbehandelte Läsionen zu behandeln. Plinabulin wurde an Tag 1 und Tag 4 von Zyklus 1 jeder Anti-PD-1-Therapie verabreicht, und wenn eine optionale RT in Zyklus 2 gegeben wurde, wurde Plinabulin auch an Tag 4 von Zyklus 2 gegeben. Plinabulin wurde am Tag 1 von Zyklus 3 und danach verabreicht. Der Anti-PD-1-Antikörper wurde am 1. Tag jedes Behandlungszyklus verabreicht (auch am 15. Tag [Q4W] im Falle eines Regimes, das Nivolumab als Anti-PD-1 mAb enthält).

Die Probanden erhielten denselben Anti-PD-1/PD-L1 mAb, auf den sie bei der vorherigen Behandlung nicht angesprochen hatten.