C4 Therapeutics, Inc. präsentierte auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR) ein Poster, auf dem neue präklinische Daten für CFT1946 in verschiedenen Modellen von BRAF V600X-mutiertem kolorektalem Krebs (CRC) und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), zusätzlichen BRAF-Inhibitor (BRAFi)-resistenten Melanom-Modellen und einem intrakraniellen Modell des metastasierenden BRAF V600E-Melanoms vorgestellt wurden. CFT1946 ist ein oral bioverfügbarer BiDAC? Degrader, der das mutierte BRAF V600X-Protein selektiv abbaut und die durch RAF-Dimere vermittelte Resistenz verhindert.

Die derzeit zugelassenen BRAF-Inhibitoren sind zwar ebenfalls selektiv für die BRAF V600X-Mutantenproteine, aber ihre Aktivität wird durch primäre oder erworbene Resistenz eingeschränkt, die häufig durch Mechanismen vermittelt wird, die die RAF-Dimerisierung fördern. Außerdem metastasiert die Krankheit bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten mit BRAF V600X-Melanom und NSCLC ins Gehirn. BRAF-Inhibitoren dringen nur begrenzt ins Gehirn ein, während CFT1946 in präklinischen Modellen eine Aktivität im ZNS zeigt.

Die wichtigsten Ergebnisse sind: Vielversprechende Aktivität von CFT1946 als Einzelwirkstoff in einem breiten Spektrum von präklinischen BRAF V600X-Modellen, einschließlich Modellen mit BRAFi-Resistenz; CFT1946 als Einzelwirkstoff und in Kombination mit Cetuximab zeigt in allen bisher getesteten Darmkrebsmodellen eine überlegene Aktivität gegenüber der Standardkombination BRAFi mit Cetuximab, was das Potenzial eines Degrader-Vorteils in dieser Situation weiter untermauert, und CFT1946 zeigt eine überlegene Verlängerung des Überlebens im Vergleich zu Encorafenib in einem intrakraniellen Modell des metastasierten Melanoms. Insgesamt unterstützen diese Daten die laufende klinische Bewertung von CFT1946, dem bisher einzigen BRAF V600X Degrader in der Klinik. Die Phase-1/2-Studie mit CFT1946 schreitet weiter voran, und die Daten aus dem Phase-1-Monotherapie-Dosiseskalationsteil der Studie werden voraussichtlich in der zweiten Hälfte dieses Jahres vorgelegt.

Einzelheiten zu dem Poster finden Sie im Folgenden: Titel: CFT1946, ein potenter, selektiver BRAF V600X-Mutanten-spezifischer Degrader, zeigt eine überlegene Aktivität als Einzelwirkstoff gegenüber klinisch zugelassenen BRAF-Inhibitoren und Standardkombinationen in präklinischen Modellen von BRAF V600X-Melanomen, CRC, NSCLC und Hirnmetastasen; Abstract Number: 1658; Datum und Uhrzeit der Sitzung: April 8, 2024 9:00 AM - 12:30 PM PT; Ort: Poster Sektion 14; Titel der Sitzung: Zellsignalkomponenten als therapeutische Angriffspunkte; Präsentator: Bridget Kreger, Ph.D., leitende Wissenschaftlerin, Biologie.