Dyne Therapeutics, Inc. gab positive erste klinische Daten aus der ACHIEVE-Studie mit DYNE-101 bei Patienten mit myotoner Dystrophie Typ 1 (DM1) und aus der DELIVER-Studie mit DYNE-251 bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie (DMD) bekannt, die für Exon 51-Skipping in Frage kommen. Die erste Bewertung der Wirksamkeit von DYNE-101 in der ACHIEVE-Studie basiert auf den Daten von 32 erwachsenen DM1-Patienten, die an dem randomisierten, placebokontrollierten Teil der Studie mit mehreren aufsteigenden Dosen (MAD) teilgenommen haben, darunter 6-Monats-Daten aus der Kohorte mit 1,8 mg/kg (ungefähre ASO-Dosis) (n=16) und 3-Monats-Daten aus der Kohorte mit 3,4 mg/kg Q4W (n=16). In jeder dieser Kohorten erhielten die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder alle vier Wochen DYNE-101 (n=6) oder Placebo (n=4) oder die Teilnehmer im Erholungsarm (n=6) erhielten zwei Dosen DYNE-101, gefolgt von Placebo für den Rest des MAD-Teils der Studie.

In der ACHIEVE-Studie zeigte DYNE-101 eine dosisabhängige Spleißkorrektur und eine Steigerung der Muskelförderung sowie einen DMPK-Knockdown und gleichzeitig eine funktionelle Verbesserung der Myotonie. Zu den wichtigsten ersten Ergebnissen von ACHIEVE gehören: Muskelförderung: Die Verabreichung von 3,4 mg/kg DYNE-101 Q4W zeigte eine mittlere ASO-Muskelkonzentration von 21,5 ng/g nach 3 Monaten, während die Verabreichung von 1,8 mg/kg Q4W eine mittlere ASO-Muskelkonzentration von 10,0 ng/g nach 3 Monaten ergab. DMPK-Knockdown: Die auswertbaren Patienten in der 3,4 mg/kg Q4W Gruppe hatten nach 3 Monaten einen mittleren DMPK Knockdown von 40% gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 25% bei den Patienten in der 1,8 mg/kg Q4W Gruppe.

Spleißen: Bei den auswertbaren Patienten, die mit 3,4 mg/kg Q4W von DYNE-101 behandelt wurden, wurde nach 3 Monaten eine mittlere Spleißkorrektur von 19% gegenüber dem Ausgangswert über ein breites Panel von 22 Genen festgestellt, wobei alle auswertbaren Teilnehmer eine Verbesserung erfuhren. Die Patienten in der Gruppe mit 1,8 mg/kg Q4W wiesen nach 3 Monaten eine mittlere Spleißkorrektur von 13% auf. Funktion: Patienten, die mit 1,8 mg/kg DYNE-101 Q4W behandelt wurden, wiesen nach 6 Monaten eine durchschnittliche Verbesserung der Myotonie um 3,8 Sekunden auf, gemessen an der Video-Handöffnungszeit (vHOT).

Myotonie, d.h. Schwierigkeiten bei der Muskelentspannung, ist ein häufiges Symptom bei DM1-Patienten. Von Patienten berichtetes Ergebnis (PRO): Die Patienten in der DYNE-101 1,8 mg/kg Q4W-Gruppe erfuhren nach 6 Monaten eine Gesamtverbesserung im Myotonic Dystrophy Health Index (MDHI), einschließlich der Unterskala Müdigkeit, was auf einen potenziellen Nutzen von DYNE-101 im ZNS hindeutet. Die Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit in dieser ersten Bewertung der ACHIEVE-Studie basieren auf 45 Patienten, die in die 5,4 mg/kg Q8W-Kohorte des MAD-Teils aufgenommen wurden.

Zum Zeitpunkt des Stichtags hat DYNE-101 ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt. Die Mehrzahl der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse war leicht oder moderat und es wurden keine schwerwiegenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse festgestellt. Darüber hinaus trat bei keinem Teilnehmer eine behandlungsbedingte Anämie auf, und es wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen der Nieren- oder Leberparameter beobachtet.

Alle Teilnehmer, die den MAD-Teil von ACHIEVE abgeschlossen haben, haben sich für die 24-wöchige Open-Label-Erweiterung (OLE) angemeldet. Die Rekrutierung der 5,4 mg/kg Q8W-Kohorte der ACHIEVE-Studie (insgesamt 48 Patienten) ist abgeschlossen, und es wurden bisher etwa 300 Dosen verabreicht, was eine Dosiseskalation auf bis zu 6,8 mg/kg ermöglicht. Dyne geht davon aus, dass die nächste Aktualisierung der klinischen Daten aus der ACHIEVE-Studie in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 veröffentlicht wird.

Die erste Bewertung der Wirksamkeit der DYNE-251 DELIVER-Studie basiert auf den 6-Monats-Daten von 6 männlichen DMD-Patienten, die für das Skippen von Exon 51 in Frage kommen und in die 5 mg/kg-Kohorte (ungefähre PMO-Dosis) des randomisierten, placebokontrollierten MAD-Teils der Studie aufgenommen wurden. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip ausgewählt und erhielten entweder DYNE-251 (n=4) oder Placebo (n=2) alle vier Wochen. Die einmal alle 4 Wochen verabreichte DYNE-251 erreichte Werte der Dystrophin-Expression, des Exon-Skippens und des prozentualen Anteils an Dystrophin-positiven Fasern, die nach 6 Monaten1 die Werte übertrafen, die in einer klinischen Studie für den derzeitigen wöchentlichen Behandlungsstandard für DMD Exon 51, Eteplirsen, berichtet wurden, und das bei einer 24-fach niedrigeren PMO-Gesamtdosis.

Zu den wichtigsten ersten Ergebnissen von DELIVER gehören: Muskelförderung: DYNE-251 zeigte nach 6 Monaten eine mittlere PMO-Muskelkonzentration von 657 ng/g. Exon 51-Skipping: DYNE-251 zeigte ein mittleres absolutes Exon-Skipping-Niveau von 0,90% und eine Veränderung von 0,80% gegenüber dem Ausgangswert nach 6 Monaten. Die derzeitige Standardbehandlung, Eteplirsen, die wöchentlich verabreicht wird, zeigte nach 6 Monaten einen mittleren absoluten Exon-Skipping-Wert von 0,59% und eine Veränderung von 0,40% gegenüber dem Ausgangswert.

Die Dystrophin-Expression wurde mittels Western Blot gemessen: Die mit DYNE-251 behandelten Patienten wiesen nach 6 Monaten einen mittleren absoluten Dystrophinwert von 0,88% des Normalwerts und eine Veränderung von 0,28% gegenüber dem Ausgangswert auf. Eteplirsen erreichte nach 6 Monaten einen mittleren absoluten Dystrophinwert von 0,30% des Normalwertes und eine Veränderung von 0,06% gegenüber dem Ausgangswert. Prozentuale Dystrophin-positive Fasern: DYNE-251 zeigte nach 6 Monaten einen mittleren Wert von 22,2% an Dystrophin-positiven Fasern (PDPF) und eine Veränderung von 19,8% gegenüber dem Ausgangswert.

Eteplirsen zeigte nach 6 Monaten einen mittleren Wert von 19,6% der PDPF und eine Veränderung von 10,7% gegenüber dem Ausgangswert. Die Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit in der DELIVER-Studie basieren auf 37 Patienten, die in der 20 mg/kg-Kohorte des MAD-Teils eingeschlossen wurden. Bis zum Stichtag der Daten hat DYNE-251 ein günstiges Sicherheitsprofil gezeigt.

Die Mehrzahl der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse war leicht oder moderat und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse festgestellt. Darüber hinaus trat bei keinem Teilnehmer eine behandlungsbedingte Anämie auf, und es wurden keine klinisch bedeutsamen Veränderungen bei Nierenparametern oder Elektrolyten, einschließlich Magnesium, beobachtet. Alle Teilnehmer, die den MAD-Teil der DELIVER-Studie abgeschlossen haben, haben sich für die 24-wöchige OLE-Studie angemeldet.

Die Rekrutierung der 20-mg/kg-Kohorte der DELIVER-Studie (insgesamt 40 Patienten) ist abgeschlossen, und bisher wurden etwa 275 Dosen verabreicht, was eine Dosiseskalation auf bis zu 40 mg/kg ermöglicht. Dyne geht davon aus, dass die nächste Aktualisierung der klinischen Daten aus der DELIVER-Studie in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 veröffentlicht wird.