Gossamer Bio, Inc. gab erste Ergebnisse der Phase-2-Studie TORREY zu Seralutinib bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bekannt. Seralutinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der auf PDGFRa/ß, CSF1R und c-KIT abzielt und speziell für die Verabreichung über einen Trockenpulverinhalator zur Behandlung von Lungenhochdruck entwickelt wurde. Überblick über die TORREY-Studie und Ausgangscharakteristika: An der Phase-2-Studie TORREY nahmen 86 Patienten mit PAH der WHO-Funktionsklasse (FC) II oder III teil, von denen 42 in die Placebo-Gruppe und 44 in die Seralutinib-Gruppe randomisiert wurden.

Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung des pulmonalen Gefäßwiderstands (PVR) vom Ausgangswert bis zur Woche 24. Der sekundäre Endpunkt war die Veränderung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) vom Ausgangswert bis zur Woche 24. Die Patienten erhielten während der Studie weiterhin ihre PAH-Basistherapien.

Zu Studienbeginn erhielten 57% der Patienten eine Dreifach-Hintergrundtherapie, die aus drei Klassen von gefäßerweiternden Medikamenten bestand. Die mittlere Ausgangs-PVR und 6MWD der randomisierten Patienten betrugen ~669 dynes*s/cm5 bzw. ~408 Meter. Die Behandlungs- und Placebo-Arme waren im Allgemeinen gut ausgeglichen, mit Ausnahme der WHO-Funktionsklasse zu Studienbeginn: 20 FC II und 22 FC III Patienten wurden in den Placebo-Arm randomisiert, während 30 FC II und 14 FC III Patienten in den Seralutinib-Arm randomisiert wurden.

Ergebnisse zur Wirksamkeit u PVR und 6WMD In der Studie wurde ein mittlerer Unterschied in der PVR zwischen dem Placebo- und dem Seralutinib-Arm von -96,1 Dyn (p = 0,0310) beobachtet, was einer placebokorrigierten Verbesserung von 14,3% entspricht. Ein beobachteter mittlerer Unterschied in der 6MWD zwischen Placebo und Seralutinib von 6,5 Metern sprach numerisch für die Seralutinib-Gruppe. Veränderungen der PVR begünstigten Seralutinib in allen vorspezifizierten Patientenuntergruppenanalysen, was die Konsistenz der in der Studie beobachteten hämodynamischen Ergebnisse belegt.

Ebenso begünstigten Veränderungen der 6MWD Seralutinib in der Mehrzahl der vorspezifizierten Untergruppen. Bei Patienten mit einer schwereren Grunderkrankung, definiert durch die WHO-Funktionsklasse und den REVEAL 2.0 Risiko-Score, wurden verstärkte Effekte sowohl bei der PVR als auch bei der 6MWD beobachtet. Bei FC III-Patienten wurde eine 21%ige Verringerung der PVR (p = 0,0427) und eine Verbesserung der 6MWD um 37m (p = 0,0476) in der Seralutinib-Gruppe gegenüber Placebo beobachtet.

Placebo. Bei Patienten mit einem REVEAL 2.0 Risiko-Score von 6 oder mehr wurde eine 23%ige Verringerung der PVR (p = 0,0134) und eine 22m Verbesserung der 6MWD (p = 0,2482) für die Seralutinib-Gruppe im Vergleich zu Placebo beobachtet.

Ergebnisse zur Wirksamkeit u Explorative Endpunkte: Die Behandlung mit Seralutinib führte bereits nach 12 Wochen zu einer statistisch signifikanten Senkung von NT-proBNP, einem Biomarker für die Belastung des rechten Herzens, und steigerte sich bis zu einem mittleren Unterschied von 408,3 ng/L zu Placebo in Woche 24 (p = 0,0012). Diese Veränderung des Biomarkers ging einher mit klinisch relevanten und statistisch signifikanten Veränderungen von Seralutinib im Vergleich zu Placebo bei wichtigen Beurteilungen der Struktur und Funktion des rechten Herzens, einschließlich der Fläche des rechten Vorhofs, der Dehnung der freien Wand des rechten Ventrikels und der Compliance der Lungenarterie.

Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit: Seralutinib wurde in der TORREY-Studie im Allgemeinen gut vertragen. Bei 36 (86%) bzw. 41 (93%) der Patienten im Placebo- bzw. Seralutinib-Arm wurden behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) gemeldet. Die überwiegende Mehrheit der in der Studie gemeldeten TEAEs war leicht bis mittelschwer ausgeprägt. In der Seralutinib-Gruppe wurde ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) im Zusammenhang mit dem Studienmedikament gemeldet, während in der Placebo-Gruppe keine SAEs im Zusammenhang mit dem Studienmedikament gemeldet wurden.

Die am häufigsten gemeldete TEAE in der Studie war Husten, der bei 16 (38%) und 19 (43%) der Patienten in der Placebo- bzw. Seralutinib-Gruppe auftrat. Von den 19 Patienten, die in der Seralutinib-Gruppe über Husten berichteten, litten 17 unter leichtem Husten und 2 unter mittelschwerem Husten. Bemerkenswert ist, dass die in der IMPRES-Phase-3-Studie zu Imatinib bei PAH am häufigsten gemeldeten TEAEs, darunter Übelkeit, periphere Ödeme, Durchfall und Erbrechen, in der TORREY-Studie wesentlich seltener auftraten und die gemeldeten Fälle im Allgemeinen zwischen der Seralutinib- und der Placebo-Gruppe ausgewogen waren. Im Rahmen der Studie wurden keine Fälle von subduralen Hämatomen gemeldet.