IRW-PRESS: Medigene AG: Medigene präsentiert neue Daten für MDG2011 und demonstriert
Potenzial für Entwicklung von TCR-T-Therapien gegen mKRAS

Planegg/Martinsried (04.11.2023) 

Planegg/Martinsried, 4. November 2023. DieMedigene AG (Medigene, FWB: MDG1, Prime Standard), ein
Unternehmen, das sich auf die Entdeckung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide
Tumore spezialisiert hat, präsentiert neue präklinische Daten zu den Leitkandidaten des
MDG2011-Programms auf der Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC), die vom 1.-5.
November 2023 in San Diego, USA, stattfindet. Das MDG2011-Programm umfasst T-Zell-Rezeptoren (T cell
receptors; TCRs) zielgerichtet auf humane Leukozytenantigene (human leukocyte antigens; HLAs) A*11,
die über eine optimale Affinität für mKRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene
homologue mutation) verfügen und mit einem kostimulatorischen Switch-Protein (CSP) kombiniert
wurden. 

Das Poster mit dem Titel "A novel library of optimal affinity KRAS mutation-specific T cell
receptors associated with multiple HLAs, in combination with a PD1-41BB armoring and enhancement
costimulatory switch receptor" ist auf der Website von Medigene verfügbar:
https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/

"Dank des einzigartigen Ansatzes unserer End-to-End (E2E)-Plattform konnten wir drei starke
Leitkandidaten für unser MDG2011-Programm gegen mKRAS G12V-HLA-A*11 generieren, wovon wir einen
priorisiert haben, und einen dieser Kandidaten priorisieren. Damit haben wir gezeigt, dass wir TCRs
mit optimaler Affinität nicht nur für Krebs-Testis-Antigene, sondern auch für
Neoantigene identifizieren können - beides validierte Ziele für die Behandlung von
Patienten mit soliden Tumoren. In unserer präklinischen Arbeit haben wir fünfzehn
potenzielle mKRAS G12V-spezifische TCR-Kandidaten ermittelt, von denen schließlich drei
einzigartige TCRs unsere Kriterien für exzellente Spezifität, hohe Sensitivität und
Sicherheit erfüllt und sogar übertroffen haben", sagte Dr. Selwyn Ho,
Vorstandsvorsitzender von Medigene. "Eine weitere Verstärkung dieser TCR-T-Zellen mit
Technologien wie dem PD1-41BB CSP zeigt, dass dieser Ansatz eindeutig das Potenzial hat, die
immunsuppressive Mikroumgebung von soliden Tumoren zu überwinden und verbesserte, nachhaltige
Ergebnisse von TCR-T-Therapien bei schwer zu behandelnden soliden Tumoren zu erzielen."

Neoantigene (auch bekannt als onkogene Treibermutationen) beruhen auf Mutationen, die als
alleinige Ursache für das Wachstum und die Aufrechterhaltung von Tumoren gelten. Bei soliden
Krebsarten ist das KRAS-Gen am häufigsten von derartigen Mutationen betroffen. Bislang wurden
21 sogenannte Missense-Mutationen (bei denen einzelne Aminosäuren ausgetauscht werden) im
KRAS-Gen identifiziert, wobei G12D, G12V und G12C am häufigsten vorkommen. Angesichts der hohen
Verbreitung verschiedener KRAS-Mutationen aber auch der Grenzen der derzeit verfügbaren
therapeutischen Optionen besteht ein hoher Bedarf an verbesserten, maßgeschneiderten
Therapien.

Die vorgestellten Daten zeigen, dass mit Hilfe der einzigartigen E2E-Plattform in einem
Hochdurchsatzverfahren TCRs generiert werden konnten, die über eine optimale Affinität
für das von HLA-A*11-Subtypen präsentierte mKRAS G12V-Neoantigen verfügen.
Außerdem belegen sie in einer In-vitro-Charakterisierung Spezifität, Sensitivität
und Sicherheit (3S) der verschiedenen TCR-Kandidaten in Kombination mit dem PD1-41BB-CSP.

Für die drei TCR-Kandidaten wurde eine robuste Koexpression der rekombinanten TCRs (rTCRs)
und des PD1-41BB CSP nachgewiesen. Die TCRs zeigten eine ausgezeichnete Spezifität für das
mKRAS G12V-Target, die dadurch bestätigt wurde, dass die Freisetzung von Interferon-gamma (IFN)
nur nach Stimulation mit mKRAS G12V-Targets, nicht aber nach Stimulation mit natürlich
vorkommendem Wildtyp-KRAS nachgewiesen wurde. Jeder der drei TCR-Kandidaten wies ein einzigartiges
peptidspezifisches Erkennungsmuster des G12V-Peptids auf, das von verschiedenen HLA-A*11-Subtypen
präsentiert wurde und die Feinspezifität der ausgewählten TCR-Kandidaten
untermauert.

Alle drei TCR-Kandidaten zeigten eine hohe Sensitivität und reagierten auf sehr geringe
Mengen des mKRAS-G12V-Peptids, wenn dieses von Antigen-präsentierenden Zellen präsentiert
wurde. Die Antigen-präsentierenden Zellen wurden dabei mit unterschiedlichen Mengen des
mKRAS-G12V-Peptids gepulst.

Darüber hinaus wurde eine erhöhte IFN-Freisetzung nach Stimulierung von
TCR-exprimierenden T-Zellen mit Tumorzelllinien beobachtet, die nur geringe Mengen des
mKRAS-Antigens exprimieren. Das Überleben von mKRAS G12V-positiven Tumorzelllinien
unterschiedlicher Herkunft war eingeschränkt, nachdem sie mit T-Zellen in Kontakt kamen, die
einen der drei rTCR mKRAS G12V-HLA-A*11 mit PD1-41BB CSP koexprimierten. Diese Ergebnisse waren auf
mKRAS G12V-exprimierende Zellen beschränkt und wurden nicht bei Krebszellen mit Wildtyp-KRAS
beobachtet. Darüber hinaus zeigten die ausgewählten TCR-Kandidaten eine erhöhte und
anhaltende Fähigkeit 3D-Tumor-Sphäroiden abzutöten, was eine starke zytotoxische
Aktivität gegenüber Krebszellen mit mKRAS G12V belegt. 

Schließlich wiesen alle drei TCR-Kandidaten ein günstiges Sicherheitsprofil auf.
Keiner der TCRs erkannte andere HLA-Allotypen als HLA-A11 in einem Panel von Zelllinien, die
weltweit verbreitete HLA-Allotypen exprimieren. Vor allem lösten gesunde Zellen, die wichtige
Gewebe oder Organe repräsentieren, bei Kontakt mit den TCR-Kandidaten keine IFN-Freisetzung
aus. Dies zeigt, dass die Zytotoxizität auf Krebszellen beschränkt ist und keine Anzeichen
von Toxizität in gesundem Gewebe vorhanden sind.

--- Ende der Pressemitteilung ---

Über Medigene AG

Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die
Entwicklung von T-Zell-Therapien zur effektiven Krebsbekämpfung spezialisiert hat. Die
firmeneigene End-to-End-Technologieplattform, die auf mehreren proprietären und exklusiven
TCR-Generierungs- und Optimierungs- sowie Produktverbesserungstechnologien aufbaut, ermöglicht
es Medigene, erstklassige differenzierte T-Zell-Rezeptor-modifizierte T-Zell- (TCR-T) Therapien
für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, die sowohl hinsichtlich Sicherheit,
Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert sind. Diese Plattform liefert Produktkandidaten sowohl
für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Für weitere
Informationen besuchen Sie bitte www.medigene.de.

Über die End-to-End-Plattform von Medigene

Medigenes Immuntherapien tragen dazu bei, die körpereigenen Abwehrmechanismen des Patienten
zu aktivieren, indem sie sich T-Zellen im Kampf gegen den Krebs zu Nutze machen. Die
End-to-End-Plattform von Medigene kombiniert mehrere exklusive und proprietäre Technologien, um
erstklassige TCR-T-Therapien zu entwickeln. Die Plattform umfasst mehrere TCR-Generierungs- und
Optimierungstechnologien (z.B. Allogeneic-HLA (Allo-HLA) TCR-Priming), sowie
Produktverbesserungstechnologien (z.B. PD1-41BB-Switch-Protein, CD40L-CD28-Switch-Protein, Precision
Pairing) um die Herausforderungen bei der Entwicklung wirksamer, dauerhafter und sicherer
TCR-T-Therapien zu meistern. Partnerschaften mit mehreren Unternehmen, darunter BioNTech und
2seventy bio, dienen der weiteren Validierung der Assets und Technologien der Plattform. Weitere
Informationen finden Sie in der jüngsten Publikation von Dolores J. Schendel, die in Frontiers
in Oncology, Section Molecular and Cellular Oncology: Evolution by Innovation as a Driving Force to
Improve TCR-T Therapies.

Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein

Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg:

Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden
können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende
Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte "Checkpoint-Proteine" wie den
"Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den
natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt
also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren
führen kann.

Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137):

Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der
primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch
kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des
4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der
T-Zell-Reaktionen.

Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf
den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne
von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das
Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die
TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart
von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere
Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein
übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen
eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des
immunsuppressiven Faktors TGFß - beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige
Umgebung um den Tumor herum sind.

Über KRAS 

KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue) gehört zur Gruppe der kleinen
sogenannten Guanosin-5-Triphosphat (GTP)-bindenden Proteine, die als RAS-ähnliche GTPasen
bekannt sind. Unter physiologischen Bedingungen steuert KRAS die Zellproliferation und das
Überleben.

Bei Krebserkrankungen ist KRAS häufig verändert, und dies bei einer Vielzahl von oft
tödlich verlaufenden soliden Krebsarten wie dem duktalen Adenokarzinom der
Bauchspeicheldrüse, dem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und dem kolorektalen Krebs. Mutationen
im KRAS-Gen führen zur Bildung von Neoantigenen, die das unkontrollierte Wachstum von
Krebszellen fördern. Diese Mutationen innerhalb des KRAS-Gens treten nur in Krebszellen auf und
fehlen in gesundem Gewebe, was KRAS zu einem attraktiven Angriffspunkt für TCR-T-Therapien
macht. T-Zell-Rezeptor-gesteuerte T-Zell-Therapien bieten einen vielversprechenden Ansatz, um gegen
diese Mutationen vorzugehen und die Herausforderungen solider Tumoren zu bewältigen. Im
Gegensatz zu CAR-T-Zellen, die für die Erkennung Oberflächenantigene benötigen und
möglicherweise nur begrenzt zugänglich sind, erkennen TCR-T-Zellen ein breiteres Spektrum
an Zielen, einschließlich intrazellulärer Proteine wie Neoantigene. Aufgrund dieser
einzigartigen Fähigkeit eignen sich TCR-T-Therapien besonders gut für die Bekämpfung
von KRAS-Mutationen und anderen anspruchsvollen Neoantigenen.

Diese Mitteilung enthält bestimmte in die Zukunft gerichtete Aussagen. Diese spiegeln die
Meinung von Medigene zum Datum dieser Mitteilung wider. Die von Medigene tatsächlich erzielten
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Aussender: -
Medigene AG
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82152 Planegg/Martinsried
Deutschland-
Ansprechpartner: -Medigene PR/IR 
Tel.: -+49 89 2000 3333 01 
E-Mail: -investor@medigene.com 
Website: -www.medigene.de 
ISIN(s): -DE000A1X3W00 (Aktie) 
Börse(n): -Regulierter Markt in Frankfurt; Freiverkehr in Berlin, Düsseldorf, Hamburg,
Hannover, München, Stuttgart, Tradegate
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