Die Medigene AG gab auf dem 7. Cell and Gene Therapy In-Depth Focus Summit vom 27. bis 28. Juni 2024 in Peking, China, einen detaillierten Überblick über ihren Hauptkandidaten MDG1015, eine T-Zell-Rezeptor-Therapie (TCR-T) der dritten Generation. MDG1015 rückt in Richtung Klinik vor und zielt auf die Krebs-Testisantigene (CTA) NY-ESO-1 /LAGE-1a (New York esophageal squamous cell carcinoma 1 /L Antigen Family Member-1a) und wird durch das kostimulatorische Switch-Protein (CSP) PD1-41BB des Unternehmens gepanzert und verstärkt. Die gezielte Behandlung von Tumoren, die CTAs exprimieren, hat vielversprechende klinische Vorteile gezeigt. Dennoch besteht nach wie vor die Notwendigkeit, die Wirksamkeit, Sicherheit und Dauerhaftigkeit des Ansprechens nicht nur bei seltenen Indikationen, sondern auch bei häufigeren soliden Tumorarten zu verbessern.

Gehen Sie diese Probleme mit einer umfassenden Strategie an, die mit der Entwicklung eines klassenbesten TCRs beginnt, der sensitiv, spezifisch und sicher ist (3S TCR). Ein innovativer Ansatz, der nicht nur die Funktionalität der TCR-T-Zellen durch die Kombination von 3S TCRs mit dem PD1-41BB CSP stärkt, sondern auch dem Herstellungsprozess des Arzneimittels (DP) große Bedeutung beimisst. Dieser Prozess ist entscheidend für die Herstellung wirksamer, sicherer und dauerhafter TCR-T-Therapien.

Ein Vorteil der Hinzufügung des PD1-41BB CSP zu den 3S-TCRs des Unternehmens hat sich in mehreren In-vitro-Tests gezeigt, die eine erhöhte TCR-T-Zellproliferation, eine überlegene TCR-T-Zellfunktionalität sowie eine schnelle und konsistente Eliminierung von Tumorzellen im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne das CSP zeigten. Es hat sich gezeigt, dass dieser Effekt ?gated? ist, d.h. die Verstärkung tritt erst auf, nachdem der 3S TCR an sein spezifisches Zielantigen bindet.

Dies ist ein wichtiges Sicherheitsmerkmal der 3. Generation der TCR-T Programme von Medigene. Darüber hinaus hat Medigene einen effizienten 6-tägigen Herstellungsprozess entwickelt, bei dem die Anreicherung von CD8+ T-Zellen im Vordergrund steht, während ihre stammähnlichen Eigenschaften erhalten bleiben. Forschungsstudien zeigen, dass DPs mit mehr stammähnlichen Eigenschaften eine höhere Wirksamkeit und länger anhaltende Reaktionen zeigen. Durch den Einbau des PD1-41BB CSP entfällt die Notwendigkeit von CD4+ T-Zellen innerhalb der DP, so dass CD8+ T-Zellen unabhängig die notwendigen Zytokine produzieren können, die sonst von den CD4+ Zellen bereitgestellt worden wären.

Dieser Ansatz mindert die potenziellen Risiken, die mit CD4+ T-Zellen verbunden sind, und kann sowohl die Sicherheit als auch den therapeutischen Nutzen der Behandlung erhöhen. Das führende TCR-T-Programm von Medigene, MDG1015, soll im dritten Quartal 2024 als IND eingereicht werden und im vierten Quartal 2024 als CTA. Die klinischen Indikationen von MDG1015 wurden aufgrund eines erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarfs, des Vorhandenseins des Zielantigens und/oder der PD-L1-Expression ausgewählt.

Diese Entscheidung führte dazu, dass wir uns zunächst auf die Untersuchung von Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und synovialen Sarkomen konzentrieren. Vorbehaltlich zusätzlicher Finanzmittel wird die erste Patientenrekrutierung bis Ende 2024 erwartet. Auf der Grundlage dieses Zeitplans will das Unternehmen im vierten Quartal 2025 erste Daten aus der Dosis-Eskalationsphase vorlegen.

MDG1015 ist eine T-Zell-Rezeptor-Therapie (TCR-T) der 3. Generation, die auf NY-ESO-1 /LAGE-1a abzielt, ein gut erkanntes und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten exprimiert wird. MDG1015 enthält unseren NY-ESO-1 /LAGE-1a TCR mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und sicher) in Kombination mit unserem proprietären PD1-41BB kostimulatorischen Switch-Protein, das die hemmende PD1/PD-L1-Achse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle über den gut beschriebenen -41BB-Weg aktiviert, was die Aktivität und Persistenz der TCR-T-Zelle in der feindlichen Tumormikroumgebung (TME) erhöht. MDG1015 durchläuft derzeit IND/CTA-Zulassungsstudien. Die IND-Zulassung wird für das dritte Quartal 2024 und die CTA-Zulassung für das vierte Quartal 2024 erwartet.