Neurogene Inc. gab die Ausweitung seiner laufenden klinischen Phase 1/2 Gentherapie-Studie für NGN-401 für weibliche pädiatrische Patienten mit Rett-Syndrom sowie Aktualisierungen bekannt, die eine schnellere Aufnahme in die Studie ermöglichen. Aktualisierung des Rett-Syndrom-Programms: Das klinische Protokoll der Phase 1/2 für NGN-401 in den USA wurde wie folgt geändert: Kohorte 1, die eine Gesamtdosis von 1×1015 Vektorgenomen vorsieht, die durch intrazerebroventrikuläre (ICV) Verabreichung verabreicht wird, wurde von fünf auf acht Patienten erweitert. Die Staffelung der Dosierung wurde in Kohorte 1 aufgehoben, so dass die verbleibenden Patienten parallel dosiert werden können.

Kohorte 2, die eine Gesamtdosis von 3×1015 Vektorgenomen vorsieht, die über eine ICV-Verabreichung verabreicht wird, wurde hinzugefügt und wird voraussichtlich insgesamt acht Patienten umfassen. Die ersten drei Patienten in Kohorte 2 werden gestaffelt verabreicht, wobei die erste Verabreichung an einen Patienten für das zweite Quartal 2024 erwartet wird. Vorbehaltlich der Prüfung der Sicherheitsdaten für die ersten drei Patienten durch das Data and Safety Monitoring Board wird das Protokoll die parallele Aufnahme der übrigen Patienten in Kohorte 2 ermöglichen. Darüber hinaus sieht das Protokoll eine gezielte Immunsuppression für Kohorte 2 vor, die als vorbeugende Maßnahme zur Vermeidung potenzieller Immunreaktionen im Zusammenhang mit dem Adeno-assoziierten Virus (AAV) dient, die bei anderen AAV-basierten Produkten in diesem Dosisbereich beobachtet wurden. Die Immunsuppression umfasst den Einsatz von Rituximab und Sirolimus sowie eine verkürzte Kortikosteroidtherapie.

Die Immunsuppression der Kohorte 1 bleibt mit Kortikosteroiden allein unverändert. Eine ähnliche Protokolländerung wurde bei den britischen Zulassungsbehörden eingereicht. Diese Änderungen stehen im Einklang mit der im Januar 2024 veröffentlichten Empfehlung des Unternehmens.

Wichtig ist, dass in umfassenden nicht-klinischen Studien gezeigt wurde, dass die in NGN-401 eingebettete EXACT-Technologie zur Regulierung von Transgenen die Expression von MECP2-Transgenen mechanistisch einschränkt, so dass eine Dosissteigerung möglich ist und die Biodistribution im Gehirn verbessert werden kann, ohne dass es zu einem entsprechenden Anstieg der Expression von MECP2-Transgenen kommt, wie er bei der herkömmlichen Gentherapie beobachtet wird. Beide Dosen des aktualisierten Protokolls liegen unter dem in Modellen mit Nagetieren und nicht-menschlichen Primaten ermittelten Wert für "keine beobachteten unerwünschten Wirkungen".

Ein dritter Patient wurde zu Beginn des ersten Quartals in die Studie aufgenommen. NGN-401 wurde im Allgemeinen gut vertragen, und bei keinem Patienten wurden behandlungs- oder verfahrensbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Anzeichen einer überexpressionsbedingten Toxizität beobachtet. Neurogene bleibt auf Kurs, um im vierten Quartal 2024 vorläufige klinische Daten aus Kohorte 1 und in der zweiten Jahreshälfte 2025 weitere Daten, auch aus Kohorte 2, zu veröffentlichen.