PaxMedica, Inc. gab positive Top-Line-Daten für die PAX-HAT-301 Retrospektive Analyse der Suramin-Behandlung bei Trypanosoma Brucei Rhodesiense Human African Trypanosomiasis (S1 TBR HAT) im Stadium 1 bekannt. Die Schlussfolgerungen der Studie bestätigten, dass die retrospektive, nicht-randomisierte, extern kontrollierte, interventionelle Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von Suramin zur Behandlung von TBR HAT im Stadium 1 im Vergleich zu einer natürlichen Kontrollgruppe von Patienten, die zwischen 1900 und 1910, also vor der Verfügbarkeit von Suramin in Afrika, untersucht und behandelt wurden, bessere Gesundheitsergebnisse zeigte. Das in der Studie beobachtete Nebenwirkungsprofil von Suramin stimmte mit dem überein, was in der medizinischen und klinischen Fachliteratur vielfach berichtet wurde.

PaxMedica rechnet damit, im Jahr 2024 einen Zulassungsantrag für PAX-101 zur Behandlung der Afrikanischen Schlafkrankheit im Stadium 1 (auch bekannt als Humane Afrikanische Trypanosomiasis Brucei Rhodesiense oder TBR HAT) bei der US Food and Drug Administration (FDA) einzureichen. Im Falle einer Zulassung wäre Suramin das erste Medikament zur Behandlung von TBR HAT in den Vereinigten Staaten und würde PaxMedica möglicherweise für einen Priority Review Voucher (PRV) im Rahmen des Neglected Rare Tropical Disease Program (Programm für vernachlässigte seltene Tropenkrankheiten) gemäß Abschnitt 524 des Food, Drug, and Cosmetics Act (FD&C Act) qualifizieren. Ein einmal gewährter PRV ist ein unabhängig bewerteter Vermögenswert (siehe GAO-Bericht 20-251), der einem Sponsorunternehmen nach der NDA-Zulassung gewährt wird und gemäß Abschnitt b(2) des Gesetzes von diesem Sponsor an ein beliebiges biopharmazeutisches Unternehmen verkauft werden kann, um eine vorrangige Prüfung durch die FDA bei einer zukünftigen Einreichung einer NDA zu erhalten.

Die PAX-HAT-301 Studie: Bei der PAX-HAT-301 Studie handelt es sich um eine retrospektive, nicht-randomisierte, extern kontrollierte, interventionelle Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie, in der die medizinischen Daten einer Kohorte von Patienten mit Trypanosoma Brucei Rhodesiense im Stadium 1 (S1 TBR HAT) verglichen werden, die von etwa 2000 ? 2020 an einer medizinischen Einrichtung in Uganda und zwei medizinischen Einrichtungen in Malawi (als Suramin-behandelte Kohorte bezeichnet) mit den medizinischen Aufzeichnungen einer Kohorte von Patienten aus den Jahren 1900-1910, die während der TBR HAT-Epidemie in Uganda untersucht und behandelt wurden (als natürliche Verlaufskohorte bezeichnet). Diese Aufzeichnungen enthielten Daten aus einigen Wochen des Krankenhausaufenthalts, während der sie untersucht wurden und die Diagnose TBR HAT bestätigt wurde.

Als sich ihr Zustand zu verschlechtern begann, wurden die Patienten oft mit Arsen oder verwandten Substanzen behandelt, in ein Schlafkrankheitskrankenhaus geschickt oder nach Hause geschickt, um bei ihren Familien zu sterben. Die Aufzeichnungen über den natürlichen Krankheitsverlauf enthalten für viele der Patienten keine Daten über den Langzeitverlauf. Die Studie wurde in Absprache mit der U.S. Food and Drug Administration (FDA) konzipiert, um sicherzustellen, dass die historische Kontrollgruppe von Patienten an TBR HAT (nicht an der chronischen TBG-Form) erkrankt war und sich im Stadium 1 der Krankheit befand.

Das primäre Ziel der Studie war es, festzustellen, ob die Standardbehandlung mit Suramin, wie sie derzeit in Uganda und Malawi von 2000-2020 praktiziert wird, bei Patienten mit S1 TBR HAT zu besseren gesundheitlichen Ergebnissen führt als die Ergebnisse, die in einer natürlichen Verlaufskohorte aus der Epidemie vor >100 Jahren beobachtet wurden. Das sekundäre Ziel war die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Suramin. Der primäre Endpunkt der Studie war das Überleben und die Nichterfüllung eines der unterstützenden deskriptiven Kriterien (d.h. Tod, Fortschreiten der Krankheit von Stadium 1 zu Stadium 2 oder ?moribund?

[Entlassung in ein Schlafkrankheitskrankenhaus, Arzt oder Patient haben die Hoffnung aufgegeben oder sind dem Tod nahe und haben keine Hoffnung auf Besserung]). Es wurde ein unabhängiges Komitee zur Beurteilung der Studie eingesetzt, das die mit Suramin behandelten Fälle und die Fälle mit natürlichem Verlauf auf ihre Studientauglichkeit überprüfte und die klinischen Endpunkte bestätigte. Das Komitee setzte sich aus drei Ärzten zusammen, die Erfahrung mit der Behandlung von TBR HAT in Malawi und Uganda haben.

Die Ergebnisse der PAX-HAT-301 Studie: Die Ergebnisse, die in der mit Suramin behandelten Kohorte beobachtet wurden, unterschieden sich sowohl statistisch signifikant als auch klinisch bedeutsam von den Ergebnissen, die in der natürlichen Verlaufskohorte beobachtet wurden. Die mit Suramin behandelten Patienten hatten im Vergleich zur natürlichen Verlaufskohorte eine weitaus geringere Rate an Todesfällen oder einer Progression zum Stadium 2. Darüber hinaus wiesen viele der längerfristigen Ergebnisse aus der natürlichen Verlaufskohorte darauf hin, dass der Tod das unvermeidliche Ergebnis von TBR HAT ohne den Nutzen einer Suraminbehandlung ist.

In der Studienpopulation befanden sich 349 Patienten, 145 in der mit Suramin behandelten Kohorte und 204 Patienten in der natürlichen Verlaufskohorte. Es gab 121 mit Suramin behandelte und 42 Patienten mit natürlicher Vorgeschichte, die über ausreichende Daten verfügten und alle Zulassungskriterien für die primäre Analyse erfüllten. Die mit Suramin behandelten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 31,1 Jahren (Spanne von 2 bis 85 Jahren) und waren zu 64% männlich.

Die Patienten mit natürlichem Verlauf waren im Durchschnitt 22 Jahre alt (Spanne von 3 bis 40 Jahren) und zu 79% männlich. Angaben zu Rasse und ethnischer Zugehörigkeit waren nicht verfügbar und das Gewicht war nur für etwa die Hälfte der mit Suramin behandelten Patienten verfügbar. Die mit Suramin behandelten Patienten wiesen eine Vielzahl von häufig berichteten HAT-bezogenen Symptomen auf. Die häufigsten Symptome waren Fieber/Schüttelfrost, starke Kopfschmerzen, schmerzende Gelenke, extreme Müdigkeit und geschwollene Lymphknoten.

Bei den Patienten der Kohorte mit natürlichem Krankheitsverlauf wurden in 27/42 (64%) der Fälle Symptome festgestellt. Die gemeldeten Symptome waren ähnlich, einschließlich Kopfschmerzen, "Unwohlsein", Schläfrigkeit, Husten, Schwäche, Brustschmerzen, Durchfall und vergrößerte Lymphknoten. Ein mit Suramin behandelter Patient wurde positiv auf HIV getestet (nur 23% wurden getestet) und 16/76 (21%) der getesteten Patienten waren positiv auf Malaria.

Für die Kohorte mit natürlichem Verlauf liegen keine vergleichbaren Daten vor. Die Ergebnisse der beiden Kohorten unterschieden sich erheblich. Von den Suramin-Patienten überlebten 114 (94%) und schlossen die Behandlung erfolgreich ab.

Bei drei Patienten (2%) wurde als Grund für die Beendigung der Suramin-Behandlung "Sonstiges" angegeben und bei 4 (3%) wurde kein Grund für die Beendigung der Suramin-Behandlung angegeben. Keiner der Patienten benötigte Rettungsmedikamente für die Progression von Stadium 1 zu Stadium 2. In der Kohorte mit natürlichem Verlauf wurden 6 (14%) als geheilt, gebessert oder entlassen registriert.

Drei (7%) Patienten starben, bei 10 (24%) kam es zu einer klinischen Verschlechterung und 17 (40%) erreichten den Status "moribund" (dem Tod nahe und im terminalen klinischen Verfall). Es ist davon auszugehen, dass bei einer Nachbeobachtung aller dieser Patienten über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten fast alle von ihnen verstorben wären. Die primäre Wirksamkeitsanalyse ergab, dass die gesundheitlichen Ergebnisse in der mit Suramin behandelten Kohorte statistisch signifikant besser waren als in der natürlichen Verlaufskohorte.

Gemäß der Definition des primären Endpunkts betrug der Anteil der Patienten in der mit Suramin behandelten Gruppe, die noch lebten und keine unterstützenden beschreibenden Kriterien des Todes, einer klinischen Verschlechterung oder des moribunden Zustands erfüllten, 92% gegenüber 50% in der natürlichen Verlaufskohorte. Der geschätzte Anteil (95% CI) betrug 0,442 (0,277, 0,600).

Der zweiseitige p-Wert für den exakten Test von Fisher war < 0,001.