Theravance Biopharma, Inc. gab bekannt, dass neue Ampreloxetin-Daten zur neurogenen orthostatischen Hypotonie (nOH) auf dem Internationalen Kongress für Parkinson-Krankheit und Bewegungsstörungen (MDS) 2023 vorgestellt werden, der vom 27. bis 31. August 2023 in Kopenhagen, Dänemark, stattfindet. Ergebnisse werden auf dem MDS-Kongress 2023 vorgestellt: Ampreloxetin zeigte in den Studien 0169 [SEQUOIA] und 0170 [REDWOOD] bei MSA-Patienten (Multiple-System-Atrophie) die folgenden Vorteile: In der Studie 0170 wurden klinisch bedeutsame und nominell statistisch signifikante (p < 0,05) Verbesserungen gegenüber Placebo im Orthostatic Hypotension Symptom Assessment (OHSA) Composite Score [LS mittlere Differenz: -1,6 (95% CI: -2,7, -0,5)] und im gesamten Orthostatic Hypotension Questionnaire (OHQ) Composite Score [LS mittlere Differenz: -1,2 (95%CI: -2,3, -0,2)] beobachtet. Post-hoc-Analysen der Studie 0170 zeigten einen konsistenten Nutzen von Ampreloxetin im Vergleich zu Placebo in allen MSA-Untergruppen, einschließlich MSA-Subtyp (MSA-P und MSA-C), Geschlecht, Alter, Zeit seit MSA-Diagnose, Zeit seit Beginn der nOH und der globalen MSA-Behinderungsskala (UMSARS Part IV).

Die Vorteile von Ampreloxetin in den Untergruppen reichten von 0,5 bis 2,2 Punkten Verbesserung im Vergleich zu Placebo in allen Untergruppenkategorien und wurden bei den OHSA- und OHQ-Komposit-Scores nachgewiesen. Ampreloxetin war gut verträglich mit ähnlichen Nebenwirkungsraten wie Placebo während der placebokontrollierten Zeiträume der Studien 0169 und 0170. In einer separaten Einzelstudie, die die Auswirkungen von Ampreloxetin auf die kardiale Repolarisation im Vergleich zu Placebo untersuchte, wurden 72 gesunde Probanden in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie eingeschlossen.

Bei therapeutischen (10 mg QD) und supratherapeutischen (40 mg QD) Dosen von Ampreloxetin wurden in dieser Studie keine klinisch relevanten Auswirkungen auf das Q-Tc-Intervall, ein Maß für den Herzrhythmus, beobachtet, was die kardiovaskuläre Sicherheit von Ampreloxetin weiter unterstützt. Für die Studie 0197 (NCT05696717) werden derzeit Patienten aufgenommen. Dabei handelt es sich um eine zulassungsrelevante, multizentrische, randomisierte Phase-3-Entzugsstudie zur Bewertung der Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit von Ampreloxetin bei Teilnehmern mit MSA und symptomatischer nOH nach 20 Wochen Behandlung. Der primäre Endpunkt der Studie ist die Veränderung des OHSA-Scores (Orthostatic Hypotension Symptom Assessment).

Die Studie umfasst vier Phasen: Screening, Open-Label-Studie (12 Wochen, die Teilnehmer erhalten eine einmalige tägliche Dosis von 10 mg Ampreloxetin), randomisierter Entzug (acht Wochen, doppelblind, placebokontrolliert, die Teilnehmer erhalten eine einmalige tägliche Dosis von 10 mg Placebo oder Ampreloxetin) und eine langfristige Behandlungsverlängerung. Zu den sekundären Ergebnismessungen gehören die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert auf der Orthostatic Hypotension Daily Activity Scale (OHDAS), Item 1 (Aktivitäten, die kurzes Stehen erfordern) und Item 3 (Aktivitäten, die kurzes Gehen erfordern). Bei der Studie 0170 (NCT03829657) handelte es sich um eine 22-wöchige Phase-3-Studie, die aus einer 16-wöchigen offenen Phase und einer 6-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Wartezeit bestand.

Diese Studie folgte auf die Studie 0169, eine vierwöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Parallelgruppenstudie der Phase 3 zu Ampreloxetin bei Patienten mit symptomatischer nOH. Der primäre Endpunkt der Studie 0170, das Versagen der Behandlung in Woche 6, war definiert als eine Verschlechterung sowohl der Ergebnisse der Orthostatic Hypotension Symptom Assessment Scale (OHSA) Frage 1 als auch des Patient Global Impression of Severity (PGI-S) um 1,0 Punkte. Nachdem die Studie 0169 ihren primären Endpunkt nicht erreicht hatte, ergriff das Unternehmen Maßnahmen zur Beendigung des laufenden klinischen Programms einschließlich der Studie 0170.

Die Studie war trotz des vorzeitigen Abbruchs zu mehr als 80% rekrutiert (n=128/154 geplant). Der primäre Endpunkt war für die Gesamtpopulation der Patienten, zu der Patienten mit Parkinson-Krankheit, reinem autonomen Versagen und MSA gehörten, statistisch nicht signifikant (Odds Ratio=0,6; p-value=0,196). Die vorspezifizierte Untergruppenanalyse nach Krankheitsart deutet darauf hin, dass der Nutzen bei Patienten, die Ampreloxetin erhielten, hauptsächlich bei MSA-Patienten (n=40) zu beobachten war.

Bei MSA-Patienten wurde ein Odds Ratio von 0,28 (95% CI: 0,05, 1,22) beobachtet, was auf eine 72%ige Verringerung der Wahrscheinlichkeit eines Therapieversagens unter Ampreloxetin im Vergleich zu Placebo hinweist.