Zentalis Pharmaceuticals, Inc. gab die Präsentation der Endergebnisse einer Phase-1-Studie mit Azenosertib und Gemcitabin bei rezidiviertem oder refraktärem (R/R) Osteosarkom auf der Jahrestagung 2024 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago bekannt. 31 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 31 hinsichtlich der Sicherheit, 29 hinsichtlich dosisbegrenzender Toxizitäten und 28 hinsichtlich der Wirksamkeit ausgewertet werden konnten. Das Durchschnittsalter betrug 27 Jahre (Spanne 12-76) und 21 Patienten (68%) waren =39 Jahre alt.

Die Patienten hatten im Median 3 (Spanne 1-9) vorherige Therapien erhalten, darunter 10 Patienten (32%), die zuvor mit Gemcitabin behandelt worden waren. Die 18-wöchige ereignisfreie Überlebensrate (EFS; Zeit vom Beginn der Behandlung bis zum Fortschreiten der Krankheit oder Tod aus beliebiger Ursache) betrug 39% (11/28) über alle Dosisstufen hinweg. Das in der Studie beobachtete EFS ist vergleichbar mit historischen Kohorten mit einer ähnlichen Patientenpopulation, für die ein 16-wöchiges EFS von ~12% berichtet wurde.

Die maximal verträgliche Dosis (MTD) von Azenosertib wurde auf 150 mg täglich nach einem 5:2-Schema (5 Tage an, 2 Tage ab) + Gemcitabin 800 mg/m2 festgelegt. Bei der MTD waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades =3 (=20%) Thrombozytopenie und Lymphopenie (jeweils 33%); es gab keine Thrombozytopenie-Ereignisse des Grades 4 oder Fälle von febriler Neutropenie bei der MTD. Die Daten unterstützen die weitere Untersuchung von Azenosertib in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit R/R-Osteosarkom in einer bevorstehenden, vom Prüfarzt initiierten Phase-2-Studie.

Die Phase-1-Dosisfindungsstudie (NCT04833582) untersuchte die Verabreichung von Azenosertib in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren. Der primäre Endpunkt war das Auftreten und der Schweregrad von dosislimitierenden Toxizitäten. Zu den sekundären Endpunkten gehörten das Auftreten und der Schweregrad von unerwünschten Ereignissen und das Überleben nach 18 Wochen gemäß RECIST v1.1. Azenosertib ist ein neuartiger, selektiver und oral bioverfügbarer Inhibitor von WEE1, der derzeit als Monotherapie und in klinischen Kombinationsstudien bei Eierstockkrebs und weiteren Tumorarten untersucht wird.

WEE1 fungiert als Hauptregulator der G1-S- und G2-M-Zellzykluskontrollpunkte, indem es sowohl CDK1 als auch CDK2 negativ reguliert, um die Replikation von Zellen mit geschädigter DNA zu verhindern. Durch die Hemmung von WEE1 ermöglicht Azenosertib das Fortschreiten des Zellzyklus trotz eines hohen Maßes an DNA-Schäden, was zu einer Anhäufung von DNA-Schäden und damit zur mitotischen Katastrophe und zum Tod der Krebszellen führt.