ZENTALIS PHARMACEUTICALS, INC. Zentalis Pharmaceuticals, Inc. wird auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR), die vom 5. bis 10. April 2024 in San Diego stattfindet, ein Poster mit neuen präklinischen Daten präsentieren. Die Forschung hat gezeigt, dass der WEE1-Inhibitor des Unternehmens, Azenosertib, in Kombination mit KRASG12C-Inhibitoren eine synergistische Anti-Tumor-Aktivität ausübt. Azenosertib ist ein starker und selektiver Inhibitor von WEE1, einem Hauptregulator des Zellzyklus, der die Progression des Zellzyklus verlangsamt und die DNA-Reparatur ermöglicht.
Die Hemmung von WEE1 durch Azenosertib unterdrückt wichtige Kontrollpunkte des Zellzyklus, verhindert die DNA-Reparatur und erhöht die DNA-Schäden, was zur mitotischen Katastrophe und zum Zelltod führt. Frühere Forschungen haben ergeben, dass Krebszellen, die häufig durch eine Dysregulation des Zellzyklus und ein hohes Maß an DNA-Schäden gekennzeichnet sind, sehr empfindlich auf Azenosertib reagieren. KRAS ist ein potenter onkogener Treiber, der zu einer unkontrollierten Progression des Zellzyklus führt und gleichzeitig den Replikationsstress und die Akkumulation von DNA-Schäden erhöht.
Die Forschung, die auf der AACR-Jahrestagung 2024 vorgestellt wird, untersuchte die Anti-Tumor-Aktivität von Azenosertib, wenn es in Kombination mit den KRASG12C-Inhibitoren Sotorasib oder Adagrasib verabreicht wird. Die Daten zeigten eine synergistische Hemmung des Zellwachstums bei einer Reihe von KRASG12C-Zelllinien sowohl in 2D- als auch in 3D-Assays. Darüber hinaus zeigte die Verabreichung von Azenosertib in KRASG12C-Inhibitor-empfindlichen und -resistenten Xenotransplantationsmodellen, einschließlich der Verwendung von Zelllinien für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs, Darmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs, sowohl eine Monotherapie-Aktivität als auch eine synergistische Hemmung des Tumorwachstums in Kombination mit KRASG12C-Inhibitoren.
Darüber hinaus verlängerte die Verabreichung von Azenosertib in Kombination mit KRASG12C-Inhibitoren die Dauer des Ansprechens im Vergleich zur alleinigen Anwendung. Zusammengenommen unterstützen diese Ergebnisse die weitere Untersuchung des Potenzials von Azenosertib, als Kombinationstherapie klinischen Nutzen zu bringen.
