Die 23andMe Holding Co. wird auf der Jahrestagung 2024 der American Association for Cancer Research (AACR), die vom 5. bis 10. April 2024 in San Diego, Kalifornien, stattfindet, Daten zu ihren beiden klinischen Programmen 23ME-01473 gegen ULBP6 und 23ME-00610 gegen CD200R1 vorstellen. 23ME-001473 (?1473) - Monoklonaler Antikörper im klinischen Stadium mit dualem Mechanismus, der auf ULBP6 abzielt: Die wichtigsten Erkenntnisse: 23andMe hat seine firmeneigene Datenbank mit genetischen und gesundheitlichen Informationen über den Menschen genutzt, um Keimbahnvarianten von ULBP6 zu entdecken, die mit einem höheren Risiko für Immunkrankheiten und einem geringeren Krebsrisiko verbunden sind, was auf das Potenzial von ULBP6 als neuartiges Ziel für immunonkologische Medikamente hindeutet.

Die Daten zeigen auch, dass lösliches ULBP6 im Vergleich zu anderen löslichen NKG2D-Liganden aufgrund seiner höchsten Bindungsaffinität zu NKG2D unter allen NKG2D-Liganden ein dominanter Immunsuppressor ist. ?1473 ist ein hochaffiner, Fc-Effektor-verstärkter Anti-ULBP6-Antikörper, der die Aktivierung und die Fähigkeit von natürlichen Killer- (NK) und T-Zellen, Tumorzellen abzutöten, durch die dualen Mechanismen der NKG2D- und Fc?RIIIa-Aktivierung wiederherstellt. Wichtige Details: ULBP6 ist ein stressinduzierter Ligand, der auf der Oberfläche von Krebszellen hochreguliert wird und an den aktivierenden Immunrezeptor NKG2D auf NK- und T-Zellen bindet.

ULBP6 kann von der Zelloberfläche von Tumorzellen in eine lösliche Form überführt werden, die als immunsuppressiver Köder fungiert, um sich der Immunüberwachung zu entziehen. Lösliches ULBP6 ist im Plasma von Krebspatienten erhöht. Von allen menschlichen NKG2D-Liganden weist ULBP6 die höchste Bindungsaffinität zu NKG2D auf, was mit der hohen Wirksamkeit von löslichem ULBP6 bei der Unterdrückung der PBMC-vermittelten Interferon-gamma-Sekretion und der Förderung des Tumorzellwachstums in vitro korreliert.

Die Erstellung von Expressionsprofilen von ULBP6 in verschiedenen Tumoren mit Hilfe des Cancer Genome Atlas und der Immunhistochemie zeigt, dass die Expression von ULBP6 in Plattenepithelkarzinomen und einer Untergruppe von Adenokarzinomen erhöht ist. Die duale synergistische Aktivierung von NKG2D und Fc?RIIIa durch ?1473 führt zu einer optimalen Aktivierung von NK-Zellen, die die Immunsuppression umkehren und die Resistenz gegen Immun-Checkpoint-Inhibitoren aufgrund des Verlusts der Neoantigenpräsentation in Tumoren umgehen kann. ?1473 wird derzeit in einer klinischen Phase-I-Studie für Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht (NCT06290388).

23ME-00610 - Monoklonaler Antikörper gegen CD200R1 im klinischen Stadium: Die wichtigsten Erkenntnisse: CD200R1 ist ein dominanter Immun-Checkpoint und unterscheidet sich von PD-1 sowohl durch das Muster der Expression auf tumorinfiltrierenden Immunzellen aus Patiententumoren als auch durch das Muster der Aktivierung auf peripheren mononukleären Blutzellen der Patienten. Die präklinischen Ergebnisse von 23andMe unterstützen das Potenzial von 23ME-00610, mit Anti-PD-1 und Anti-Angiogenika kombiniert zu werden. Wichtige Details: Die Prävalenz von CD200R1 und seinem Liganden CD200 wurde in Tumorproben von Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom und serösem Ovarialkarzinom charakterisiert.

CD200R1 wird auf tumorinfiltrierenden Immunzellen, einschließlich T-Zellen und NK-Zellen, breit exprimiert, während die Expression von PD-1 vorwiegend auf T-Zellen beschränkt ist. 23ME-00610 steigerte die Sekretion von Interferon-Gamma aus den mononukleären Zellen des peripheren Blutes von Krebspatienten im Vergleich zu Anti-PD-1 auf unterschiedliche Weise, und 23ME-00610 verstärkte sowohl die Anti-Tumor-Aktivität von T- als auch NK-Zellen. CD200/R1 ist ein von PD/L-1 unabhängiger immunsuppressiver Signalweg mit Synergiepotenzial bei Krebspatienten, basierend auf präklinischen Kombinationsdaten mit primären menschlichen T-Zellen.

CD200, der Ligand von CD200R1, wird sowohl auf Tumorzellen als auch auf Endothelzellen exprimiert, und die Kombination von Anti-CD200 mit Anti-VEGF führte in einem präklinischen Mausmodell zu einer Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zu Einzelwirkstoffen. 23ME-00610 befindet sich derzeit im Phase-2a-Teil einer klinischen Studie der Phase 1/2a (NCT05199272).