4D Molecular Therapeutics, Inc. gab bekannt, dass die U.S. Food and Drug Administration (FDA) den Zulassungsantrag (Investigational New Drug Application, IND) für 4D-175, ein intravitreales genetisches Medikament auf R100-Vektorbasis, zur Behandlung von Patienten mit GA genehmigt hat. Die klinische Phase-1-Studie GAZE wird 4D-175 bei Patienten mit GA als Folge von AMD untersuchen. Das Studiendesign besteht aus einer offenen, sequentiellen Kohorten-Dosis-Explorationsphase, in der die Patienten eine einzige intravitreale Injektion von 4D-175 in einer von drei Dosisstufen erhalten werden.

Zu den Zielen der klinischen Studie gehören Sicherheit und Verträglichkeit, die Definition der Dosisstufe(n) der Phase-2-Studie, die Transgenexpression und die biologische Aktivität. Die IND-Freigabe ermöglicht den Beginn der klinischen GAZE-Studienzentren, und 4DMT rechnet mit dem Beginn der Rekrutierung in der zweiten Jahreshälfte 2024. sCFH ist eine weiterentwickelte und optimierte Version von CFH, die in AAV-Vektoren (Adeno-assoziierte Viren) eingebaut werden kann und deren robuste Expression und volle Funktionalität in menschlichen Zellen in vitro sowie in mehreren präklinischen Tiermodellen und Spezies in vivo bestätigt wurde.

Das Konstrukt wurde von Dr. Wenchao Song, Professor für Pharmakologie an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, miterfunden. Dr. Song verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Erforschung komplementvermittelter entzündlicher, autoimmuner und thrombotischer Gefäßerkrankungen. Die Wiederherstellung der CFH-Funktion durch die gezielte Verabreichung eines therapeutischen sCFH-Transgens könnte die normale Komplementregulation wiederherstellen und die Schädigung der Netzhaut, die sich als fortschreitende GA manifestiert, verringern.

Der präklinische Wirksamkeitsnachweis für diesen Ansatz mit 1) humanem sCFH, das mit einem AAV-Vektor systemisch in einem Mausmodell des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms (aHUS) verabreicht wurde, und 2) einer Mausversion von sCFH, die mit einem AAV-Vektor in Mausmodellen der C3-Glomerulopathie und des aHUS verabreicht wurde, zeigte jeweils eine Erholung von der Komplementdysregulation, eine geringere Organschädigung und ein verbessertes Überleben. Die präklinischen Daten aus den In-vitro- und In-vivo-Charakterisierungsstudien von 4D-175 wurden auf der wissenschaftlichen Jahrestagung 2024 des ARVO im Mai vorgestellt.