4D Molecular Therapeutics, Inc. gab aktualisierte Zwischenergebnisse zur Sicherheit und Wirksamkeit von sechs Erwachsenen mit Morbus Fabry Kardiomyopathie bekannt, die mit einer einmaligen intravenösen (IV) Infusion von 4D-310 (1E13 vg/kg) behandelt wurden. Die Nachbeobachtungszeit betrug insgesamt 12-33 Monate, einschließlich 12-24 Monate Nachbeobachtungsdaten zur Herzkontraktilität, körperlichen Leistungsfähigkeit, Lebensqualität und Herzbiopsiedaten. Die Daten wurden in einer Late-Breaking-Session auf dem WORLDSymposium? 2024 in San Diego, Kalifornien am Freitag, den 9. Februar 2024 vorgestellt.

INGLAXA Klinische Phase 1/2-Studie Design & Rekrutierung: Dosis-Eskalations- und Dosis-Erweiterungsstudie zur Bewertung einer einzelnen IV-Infusion von 4D-310 bei einer breiten und vielfältigen Patientenpopulation mit Morbus Fabry. Es wurden sechs Patienten aufgenommen, die jeweils mit 1E13 vg/kg 4D-310 und einer prophylaktischen Kortikosteroid-Immunsuppressionsbehandlung behandelt wurden; Das Protokoll wurde geändert, um die immunsuppressive Behandlung auf Rituximab und Sirolimus umzustellen (die Rekrutierung für diese Änderung steht noch aus); Herzbiopsien sind in Woche 6 und 26 in der INGLAXA-2-Studie erlaubt (bisher wurden bei einem Patienten Biopsien durchgeführt). INGLAXA Phase 1/2 Zusammenfassung der Zwischenergebnisse (Stichtag: 5. Dezember 2023): Sicherheit und Verträglichkeit: Zuvor gemeldete Fälle von aHUS (n=3) sind vollständig abgeklungen; keine klinisch signifikanten kardialen oder Lebertoxizitäten; keine neuen 4D-310?-bezogenen unerwünschten Ereignisse > Grad 1 seit dem letzten Zwischenupdate im Februar 2023. Echokardiographische Kontraktilitätsbeurteilungen (Global Longitudinal Strain, GLS): Verbesserung der GLS bei allen fünf auswertbaren Patienten bis Monat 12; zwei Patienten, die die 24-monatige Nachbeobachtungszeit erreichten, zeigten beide eine klinisch bedeutsame Verbesserung mit einer Veränderung gegenüber dem Ausgangswert, die den minimalen nachweisbaren Unterschied von -1,5% überstieg (-2,8 bzw. -2,9%); Herz-Lungen-Belastungstests (CPET) Peak VO2-Bewertungen.

3 von 4 auswertbaren Patienten zeigten eine klinisch bedeutsame Verbesserung der CPET-Spitzen-VO2, wobei die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert den minimalen klinisch bedeutsamen Unterschied (MCID) von +1,5 im Monat 12 überstieg (+1,8, +2,0 & +7,0); ein Patient, der die 24-monatige Nachbeobachtungszeit erreichte, zeigte weiterhin eine bedeutsame Verbesserung, wobei die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert den MCID von +1,5 überstieg (+7,8). Bewertung der kardialen Lebensqualität (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire): Zwei Patienten hatten niedrige Ausgangswerte < 90 (Skala 0-100); bei beiden Patienten kam es zu klinisch bedeutsamen Verbesserungen der Lebensqualität (über dem MCID von +5); ein Patient hatte eine 12-monatige Nachbeobachtung: Die klinischen und allgemeinen zusammenfassenden Werte verbesserten sich um +5,7 bzw. +11.7; ein Patient hatte eine 24-monatige Nachbeobachtungszeit: Die klinischen und zusammenfassenden Gesamtwerte verbesserten sich um +12,5 bzw. +8,3; drei Patienten hatten Ausgangswerte >90 (92,7, 100 & 100); alle blieben über 12-24 Monate stabil (+1,1 bis -1,6). Bewertung der Transgenexpression und des Substratabbaus durch Herzbiopsien: Herzbiopsien in Woche 6 und 26 von einem Patienten zeigten eine robuste und dauerhafte 4D-310?-vermittelte Transgenexpression in Kardiomyozyten; alle Proben waren positiv für Transgen-RNA (ISH) & AGA-Protein (IHC); in Woche 26 war das mittlere Gb3-Einschlusskörpervolumen pro Kardiomyozyt um 15% gegenüber Woche 6 und um 61% gegenüber einer historischen Probe reduziert.

Historische Probe, die etwa 7 Jahre vor der Aufnahme in die Studie gesammelt und von einem unabhängigen Prüfer analysiert wurde. Nächste Schritte für die Entwicklung von 4D-310: Die Vorlage der Daten aus der NHP-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Biodistribution von IV 4D-310 mit dem R/S-Immunsuppressionsschema im Vergleich zum vorherigen Prednisonschema bei der FDA wird für das zweite Quartal 2024 erwartet.