4Dmt gibt Update zu regulatorischen Interaktionen und Entwicklungspfad für 4D-710 zur Behandlung von zystischer Fibrose bekannt

4D Molecular Therapeutics gab ein Update zu den regulatorischen Interaktionen und dem Entwicklungspfad für 4D-710 bekannt, ein aerosolisiertes genetisches Medikament zur Behandlung der Lungenerkrankung Mukoviszidose. Angesichts der hohen Expression des Transgens CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) in allen bisher bekannt gewordenen Lungenbiopsien (deutlich über den normalen CFTR-Werten in der Lunge) wird die Dosisfindung mit der Evaluierung niedrigerer Dosen in der klinischen Phase-1/2-AEROW-Studie mit 4D-710 bei pwCF mit einer Dosierung von 5E14 vg (Kohorte 3; n=1) und 2.5E14 vg (Kohorte 4; n=1); insgesamt wurden bisher neun pwCF behandelt (Dosisbereich 2,5E14 bis 2E15 vg). Die Auswahl der Dosis für die Phase-2-Erweiterungskohorte wird im zweiten Quartal 2024 auf der Grundlage aller klinischen und Lungenbiopsiedaten erwartet; das Unternehmen rechnet mit der Aufnahme von insgesamt sechs bis neun pwCF in die Phase-2-Erweiterungskohorte.

Das Unternehmen hat beim Cystic Fibrosis Therapeutics Development Network (TDN) eine Änderung der AEROW-Studie wie folgt eingereicht: 1) Aufnahme von pwCF mit einem niedrigeren prozentualen vorhergesagten forcierten Ausatmungsvolumen in einer Sekunde (ppFEV1) (50-90%), um das ppFEV1-Ansprechen auf 4D-710 zu bewerten, und 2) Hinzufügung einer zweiten Lungenbiopsie zu einem längerfristigen Zeitpunkt (12 Monate oder später), um die langfristige Haltbarkeit der CFTR-Transgen-Expression von 4D-710 und den optimalen Zeitpunkt für die erneute Verabreichung zu untersuchen. Das Unternehmen plant, auf der 47. Europäischen Mukoviszidose-Konferenz (ECFS), die vom 5. bis 8. Juni 2024 in Glasgow (Vereinigtes Königreich) stattfindet, Folgendes mitzuteilen: 1) vorläufige klinische AEROW- und Lungen-Biomarker-Daten zu allen neun bisher verabreichten pwCF, 2) Aktualisierung des Status der AEROW-Studienänderung und 3) Aktualisierung des Entwicklungsplans für pwCF, die Modulatoren erhalten. Darüber hinaus führte das Unternehmen vor kurzem Gespräche mit der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) und der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) über den Zulassungsweg für 4D-710 zur Behandlung von Mukoviszidose-Lungenerkrankungen bei pwCF, die für zugelassene CF-Modulator-Therapien nicht in Frage kommen oder diese nicht vertragen.

Im Hinblick auf eine vollständige Produktzulassung in dieser Patientenpopulation rechnet das Unternehmen mit einer randomisierten, kontrollierten Zulassungsstudie der Phase 3, an der etwa 60-80 pwCF mit niedrigem Ausgangswert des ppFEV1 (geplant sind etwa 40-80%) teilnehmen. Zu den klinischen Endpunkten der Phase 3 gehören Veränderungen nach der Behandlung mit 4D-710 in Bezug auf ppFEV1, die Lebensqualität (Cystic Fibrosis Questionnaire Revised Respiratory Domain, CFQ-R-RD) und die Häufigkeit von Lungenexazerbationen. 4DMT bereitet sich auf den Beginn einer klinischen Phase-3-Studie in H2 2025 vor.

Angesichts des hohen ungedeckten Bedarfs in dieser Mukoviszidose-Population könnte ein beschleunigtes Zulassungsverfahren möglich sein. Das Unternehmen beabsichtigt, parallel zur Planung der Phase 3 Gespräche mit der FDA und der EMA über einen beschleunigten Zulassungspfad zu führen, nachdem zusätzliche klinische AEROW- und Lungen-Biomarker-Daten bei pwCF mit niedrigem ppFEV1-Basiswert vorliegen. 4D-710 ist der erste Produktkandidat aus dem Bereich der genetischen Medizin, der eine weit verbreitete und hohe CFTR-Expression (sowohl RNA als auch Protein) in den Atemwegen von pwCF nachweist. Das Unternehmen wird die Korrelation zwischen klinischen Endpunkten und Biomarker-Endpunkten bei Teilnehmern mit niedrigem ppFEV1-Basiswert weiter auswerten, um weitere Interaktionen im Rahmen eines beschleunigten Zulassungsverfahrens zu erwarten.

Darüber hinaus hat das Unternehmen die interne Prozessentwicklung eines GMP-fähigen Suspensionsherstellungsprozesses für 4D-710 im 500-Liter-Maßstab für die Zulassungsstudie und eine mögliche Vermarktung abgeschlossen. Dieser Prozess ermöglicht in Kombination mit der Untersuchung niedrigerer Dosierungen potenziell niedrigere Herstellungskosten. Das Unternehmen geht davon aus, dass der Technologietransfer zu einer kommerziellen Auftragsentwicklungs- und Produktionsorganisation (CDMO) im ersten Halbjahr 2025 beginnen wird.

Mukoviszidose (CF) ist eine vererbte, fortschreitende Krankheit, die durch Mutationen im CFTR-Gen verursacht wird. Sie beeinträchtigt die Lunge, die Bauchspeicheldrüse und andere Organe. Nach Angaben der Cystic Fibrosis Foundation wurde bei fast 40.000 Menschen in den Vereinigten Staaten und schätzungsweise 105.000 Menschen in 94 Ländern Mukoviszidose diagnostiziert, wobei in den Vereinigten Staaten jedes Jahr etwa 1.000 neue Fälle von Mukoviszidose diagnostiziert werden.

Lungenerkrankungen sind die Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei Menschen mit CF. Mukoviszidose verursacht eine eingeschränkte Lungenfunktion, Entzündungen und Bronchiektasen und geht häufig mit anhaltenden Lungeninfektionen und wiederholten Exazerbationen einher, weil der eingedickte Schleim nicht aus der Lunge abtransportiert werden kann. Menschen mit Mukoviszidose benötigen eine lebenslange Behandlung mit mehreren täglichen Medikamenten.

Die Komplikationen der Krankheit führen zu einem fortschreitenden Verlust der Lungenfunktion, einem zunehmenden Bedarf an intravenöser Antibiotikagabe und Krankenhausaufenthalten, was schließlich zu einem Atemstillstand im Endstadium führt.4D-710 besteht aus dem zielgerichteten und weiterentwickelten Vektor der nächsten Generation, A101, und einem codon-optimierten CFTR?R-Transgen. 4D-710 hat das Potenzial, ein breites Spektrum von Menschen mit Mukoviszidose zu behandeln, unabhängig von der spezifischen CFTR-Mutation, und ist für die Verabreichung als Aerosol konzipiert, um eine CFTR-Expression in den Epithelzellen der Atemwege zu erreichen. 4D-710 wird zunächst für die etwa 10-15% der Menschen entwickelt, deren Krankheit nicht auf bestehende CFTR-Modulator-Medikamente anspricht (aufgrund der Eignung für eine bestimmte Variante und/oder Medikamentenunverträglichkeit), die auf das CFTR-Protein abzielen.

Bei Menschen mit CFTR-Mutationen, deren Krankheit auf modulierende Medikamente anspricht, und bei einigen Menschen mit Mukoviszidose ist die Verbesserung der Lungenfunktion unvollständig und variabel. Wir gehen daher davon aus, dass wir 4D-710 in dieser breiteren Bevölkerungsgruppe als Einzelwirkstoff und/oder in Kombination mit CFTR-modulierenden niedermolekularen Medikamenten entwickeln können. 4D-710 hat von der FDA den Status einer seltenen pädiatrischen Krankheit und den Status eines Orphan Drugs erhalten.