AB Science SA gab die Veröffentlichung der Ergebnisse seiner positiven Phase-3-Zulassungsstudie (AB09004) zu Masitinib bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit (AD) in der renommierten internationalen Fachzeitschrift Alzheimer's Research & Therapy bekannt. Die Ergebnisse zeigten, dass Masitinib im Vergleich zu Placebo einen signifikanten Behandlungseffekt beim primären Endpunkt ADAS-Cog, einem Instrument zur Messung der Auswirkungen auf Kognition und Gedächtnis, erzielen kann. Insbesondere zeigte Masitinib 4,5 mg/kg/Tag (n= 182) einen signifikanten Nutzen im Vergleich zu Placebo (n=176), mit einer Veränderung des ADAS-Cog gegenüber dem Ausgangswert von -1,46 (was einer allgemeinen Verbesserung der Kognition entspricht) bzw. +0,69 (was einer zunehmenden kognitiven Verschlechterung entspricht); ein entsprechender ADAS-Cog Unterschied zwischen den Gruppen von -2,15 (97,5%CI [-3,48, -0,81]), p=0,0003.

Diese Veränderung wird als klinisch bedeutsam angesehen, insbesondere wenn man die Verabreichung von Masitin vor dem Hintergrund von Cholinesterase-Hemmern und Memantin in Betracht zieht. Eine Veränderung um 2 Punkte steht im Einklang mit den veröffentlichten Empfehlungen [5] und dem ADAS-Cog-Benchmark für etablierte Therapien [6-8]. Es zeigte sich auch, dass Masitinib einen nicht signifikanten Trend zur Verbesserung der Gesamtfunktion im Vergleich zu Placebo bewirkte, gemessen am ADCS-ADL-Score, einem Instrument zur Bewertung der Selbstversorgung und der Aktivitäten des täglichen Lebens. Konkret zeigte Masitinib 4,5 mg/kg/Tag eine Veränderung des ADCS-ADL-Scores gegenüber dem Ausgangswert von +1,01 (was einer allgemeinen Funktionsverbesserung entspricht) gegenüber -0,81 bei Placebo (was einer zunehmenden Funktionsverschlechterung entspricht); ein entsprechender ADCS-ADL-Unterschied zwischen den Gruppen von +1,82 (97,5%CI [(-0,15, 3,79]), p=0,038.

Die Sicherheit von Masitinib als Zusatztherapie zu Cholinesterasehemmern und/oder Memantin war akzeptabel und entsprach dem bekannten Verträglichkeitsprofil. Es ist bemerkenswert, dass dieses Ergebnis im Kontext einer relativ älteren Population (Durchschnittsalter von etwa 73 Jahren) mit Begleiterkrankungen erzielt wurde. Über die bestätigende Phase-3-Studie (AB21004) Das Ziel der Studie AB21004 ist die Bestätigung der Ergebnisse der ersten Phase-2B/3-Studie AB09004.

Die Studie AB21004 wurde vor kurzem von der FDA für ein neues Prüfpräparat (Investigational New Drug, IND) genehmigt. Ähnliche Genehmigungen wurden auch von mehreren europäischen Ländern erteilt, darunter von der französischen Arzneimittelagentur (ANSM). In diese Studie werden 600 Patienten mit einer bestätigten klinischen Diagnose der leichten und mittelschweren Alzheimer-Krankheit aufgenommen, die einem Mini Mental State Examination (MMSE)-Score von 14 bis 25 entspricht. Das primäre Ziel der Studie ist die Bewertung der Wirkung von Masitinib 4,5 mg/kg/Tag, verabreicht als Zusatztherapie zur Standardbehandlung (Cholinesterasehemmer und/oder Memantin), auf die absolute Veränderung des ADCS-ADL-Scores und des ADAS-Cog-11 gegenüber dem Ausgangswert.

Über den Wirkmechanismus von Masitinib bei der Alzheimer-Krankheit Masitinib (AB1010) ist ein oral einzunehmender Tyrosinkinase-Hemmer, der bei neurodegenerativen Erkrankungen nachweislich neuroprotektiv wirkt, indem er die Aktivität von Mastzellen und Mikroglia/Makrophagen hemmt und möglicherweise das Neuroimmunsystem durch eine Umstrukturierung der neuronalen Mikroumgebung von einem neurotoxischen Zustand in einen neuroprotektiven Zustand versetzt. Mastzellen, Makrophagen und Mikroglia sind Arten von angeborenen Immunzellen, die im zentralen Nervensystem vorkommen und für die es immer mehr Belege gibt, die sie in die Pathophysiologie neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit, progressiver Formen der Multiplen Sklerose und der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) einbeziehen. Die Gründe für den Einsatz von Masitinib bei Alzheimer-Patienten werden durch präklinische Belege gestützt, die zeigen, dass die pharmakologische Wirkung von Masitinib in Mastzellen die normale räumliche Lernleistung in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit wiederherstellen kann und die Erholung der synaptischen Marker fördert [9].

Trotz jahrzehntelanger umfangreicher Forschungsarbeiten konnte die überwältigende Mehrheit der Studien am Menschen (in denen überwiegend Therapeutika auf Amyloidbasis getestet wurden) keine klinische Wirksamkeit nachweisen. Dies unterstreicht den Bedarf an innovativen, nicht auf Amyloid basierenden Ansätzen, einschließlich Therapien, die die Neuroimmunreaktion bei der Alzheimer-Krankheit modulieren, die in die Pathophysiologie der Krankheit involviert ist [10--14].