Der Vorstand von Alphamab Oncology gab bekannt, dass die Forschungsergebnisse einer klinischen Studie der Phase I (Studiencode: JSKN003-101) von JSKN003 bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren im Rahmen einer Postersitzung (Postertafel-Nummer: 7; Abstract-Präsentationsnummer: CT179) auf der AACR-Jahrestagung 2024, die vom 5. April 2024 bis zum 10. April 2024 stattfindet, vorgestellt werden. JSKN003-101 ist eine offene, multizentrische Phase-I-Studie am Menschen, die in eine Dosis-Eskalationsphase und eine Dosis-Expansionsphase bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren unterteilt ist. Bis zum 15. März 2024 hatten von den 32 Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden und JSKN003 in der Dosis-Eskalationsphase erhielten, 20 Patienten (62,5%) mindestens drei vorangegangene systemische Behandlungslinien.

Unter allen eingeschlossenen Patienten gab es 15 Patienten (46,9%), 15 Patienten (46,9%) und zwei Patienten (6,3%) mit einem ECOG PS von 0, 1 bzw. 2; es gab neun Patienten (28,1%), 16 Patienten (50,0%) und sieben Patienten (21,9%) mit HER2 IHC 1+, IHC 2+ bzw. IHC 3+; es gab 15 Patienten (46.9%) mit BC, fünf Patienten (15,6%) mit Eierstockkrebs, drei Patienten (9,4%) mit Blasenkrebs, zwei Patienten (6,3%) mit Lungenkrebs, ein Patient (3,1%) mit Speiseröhrenkrebs, ein Patient (3,1%) mit Magenkrebs, ein Patient (3,1%) mit Kopf- und Halskrebs und weitere vier Patienten (12,5%) mit anderen Tumorarten. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 20,4 Wochen (Spanne: 6 bis 56 Wochen), von denen acht Patienten (25,0%) in der Behandlung blieben. Sicherheit: Unter allen eingeschlossenen Patienten traten TRAEs bei 27 Patienten (84,4%) auf, und TRAEs des Grades 3 traten bei vier Patienten (12,5%) auf, darunter ein Patient bei der Dosis von 4,2mg/kg (Anämie, Durchfall), ein Patient bei der Dosis von 7,3mg/kg (Müdigkeit) und zwei Patienten bei der Dosis von 8,4mg/kg (Durchfall, Müdigkeit).

Bei einem Patienten mit der Dosis von 7,3 mg/kg trat eine ILD des Grades 2 auf. Die am häufigsten berichteten TRAEs (10%) waren Durchfall (62,5%), Übelkeit (53,1%), Müdigkeit (21,9%), Erbrechen (21,9%), verminderter Appetit (18,8%), Bauchschmerzen (12,5%), Lethargie (12,5%) und Alopezie (12,5%). Darüber hinaus war die Inzidenz hämatologischer Toxizität gering.

Alle eingeschlossenen Patienten beendeten die DLT-Beobachtungsphase, ohne dass DLT-Ereignisse festgestellt wurden. Es gab keine TRAEs, die zum Tod oder zum Abbruch der Behandlung führten, und die Studie hat die MTD noch nicht erreicht. Wirksamkeit: Die ORR und DCR lagen bei 56,3% (95% CI: 37,7% bis 73,6%) bzw. 90,6% (95% CI: 75,0% bis 98,0%).

Die ORR bei Patienten mit HER2 IHC 1+, IHC 2+ und IHC 3+ betrug 66,7% (6 von 9), 37,5% (6 von 16) bzw. 85,7% (6 von 7). Was die Wirksamkeit bei HER2-positivem BC und HER2-niedrig exprimierendem BC betrifft, so lag die ORR bei 100,0% (alle fünf Patienten) bzw. 50,0% (5 von 10). Pharmakokinetik: Die Exposition von JSKN003 nahm mit steigender Dosis zu, und die mittlere Halbwertszeit von JSKN003 beträgt etwa 5 Tage bei 6,3 mg/kg.

Die Akkumulation trat nach mehreren Dosen auf, und das mittlere Akkumulationsverhältnis betrug bei der Dosis von 6,3 mg/kg etwa 1,3. Die Exposition der freigesetzten Nutzlast war deutlich geringer als die von JSKN003, wobei die Cmax bei einer Dosis von 6,3 mg/kg etwa 1,21ng/ml betrug, was die Stabilität von JSKN003 im Kreislauf belegt. Schlussfolgerungen: JSKN003 zeigte eine ermutigende vorläufige Anti-Tumor-Aktivität bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren, die zuvor eine Mehrlinienbehandlung erhalten hatten, und wies ein günstiges Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil mit geringem Auftreten von Hämotoxizität und ILD auf (nur bei einem Patienten trat ILD Grad 2 auf).

Mit Stand vom 15. März 2024 haben alle eingeschlossenen Patienten die DLT-Beobachtungsphase beendet, ohne dass DLT-Ereignisse festgestellt wurden oder die MTD erreicht wurde. JSKN003 ist ein biparatopisches, auf HER2 abzielendes ADC, bei dem ein Topoisomerase I-Inhibitor über die glykosylierungsspezifische Konjugation an die N-Glykosylierungsstelle des Antikörpers KN026 (ein rekombinanter humanisierter bispezifischer Anti-HER2-Antikörper) gebunden ist. Die auf der Click-Reaktion basierende Konjugation verleiht eine bessere Serumstabilität als die auf der Maleimid-Michael-Reaktion basierende Konjugation.

Die biparate HER2-Targetierung ermöglicht JSKN003 eine stärkere Internalisierungsinduktion und einen Bystander-Killing-Effekt, was zu einer starken Anti-Tumor-Aktivität bei HER2-exprimierenden Tumoren führt. Derzeit laufen eine klinische Studie der Phase I in Australien und eine klinische Studie der Phase I/II in China für JSKN003. Eine klinische Studie der Phase III für JSKN003 in China wird ebenfalls aktiv eingeleitet.