Clarity Pharmaceuticals gab den erfolgreichen Abschluss von Kohorte 3 und den Übergang zu Kohorte 4, der ersten Multidosis-Kohorte in der SECuRE-Studie, bekannt. Die SECuRE-Studie (NCT04868604) ist eine theranostische Studie der Phase I/IIa zur Identifizierung und Behandlung von Prostata-spezifischem Membranantigen (PSMA) exprimierendem mCRPC unter Verwendung von 64Cu/67Cu-SAR-bisPSMA. 64Cu-SAR-bisPSMA wird verwendet, um PSMA-exprimierende Läsionen sichtbar zu machen und Kandidaten für eine anschließende 67Cu-SAR-bisPSMA-Therapie auszuwählen.

Die Studie ist eine multizentrische, einarmige Dosis-Eskalationsstudie mit einer Kohortenerweiterung um bis zu 44 Patienten in den USA. Ziel der Studie ist es, die Sicherheit und Wirksamkeit von 67Cu-SAR-bisPSMA für die Behandlung von Prostatakrebs zu ermitteln. Kohorte 3 der Dosis-Eskalationsphase der Studie, in der 6 Teilnehmer eine einmalige Verabreichung von 12 GBq 67Cu-SAR-bisPSMA erhielten, wurde erfolgreich abgeschlossen.

Bislang wurden bei keinem der Teilnehmer dieser Kohorte DLTs gemeldet. Das SRC, das für die Bewertung der Sicherheit der Teilnehmer und die Überwachung des allgemeinen Verlaufs der Studie zuständig ist, hat die Daten bewertet und empfohlen, die Studie mit Kohorte 4 fortzusetzen, in der die Teilnehmer mit mehreren Therapiezyklen von 67Cu-SAR-bisPSMA in einer Dosis von 12GBq behandelt werden, der höchsten Dosis in der Dosis-Eskalationsphase der Studie. Alle Teilnehmer an der SECuRE-Studie hatten fortgeschrittenen Prostatakrebs (Stadium IV, mCRPC).

Die Bewertung der Ausgangscharakteristika dieser Patienten zeigte, dass sie vor der Teilnahme an der Studie stark vorbehandelt waren und mehrere Therapien für ihre Krankheit erhalten hatten. Zu diesen Behandlungen gehörten ADT, ARPI, mehrere Prüfpräparate (die auf verschiedene Signalwege des Krebses abzielen), Chemotherapie und andere Radioligandentherapien. Die meisten Studienteilnehmer hatten eine Chemotherapie erhalten (67%, 10/15), und die mediane Anzahl der Therapielinien vor der Behandlung mit 67Cu-SAR-bisPSMA betrug 4. Der mediane PSA-Wert bei Studienbeginn lag bei 117,1 ng/ml (Bereich 0,11-1.494,2).

Vorläufige Daten zeigen, dass trotz hoher PSA-Werte und mehrfacher Behandlungen bei 60% (9/15) der Teilnehmer in allen Kohorten (einschließlich der Kohorte mit der niedrigsten Dosis von 67Cu-SAR-bisPSMA bei 4 GBq) eine Verringerung der PSA-Werte um mehr als 35% nach einem einzigen Therapiezyklus mit 67Cu-SAR-bisPSMA zu verzeichnen war. Bei 27% aller Studienteilnehmer wurden PSA-Reduktionen von mehr als 80% beobachtet. In den Kohorten 2 und 3 (8 bzw. 12GBq) wurden bei fast 80% (78%, 7/9) der Teilnehmer PSA-Reduktionen von mehr als 35% beobachtet, und bei 44% (4/9) der Teilnehmer wurde das PSA bisher um mehr als 80% reduziert.

Die Teilnehmer der Kohorte 3 hatten im Median den höchsten Ausgangs-PSA-Wert und die höchste mediane Anzahl an systemischen Therapien in allen Kohorten (medianer Ausgangs-PSA-Wert 122,6, 47,2 und 140,3 ng/ml; mediane Therapielinien 4, 3 und 5,5; Kohorten 1, 2 bzw. 3). Dennoch haben zwei Drittel (67%) der Teilnehmer in dieser Kohorte bisher einen PSA-Rückgang von mehr als 35% gezeigt, wobei die letzten Teilnehmer in dieser Kohorte im Januar 2024 behandelt werden. Wichtig ist, dass eine Einzeldosis von 12 GBq 67Cu-SAR-bisPSMA bei der Mehrheit dieser Patienten trotz der meisten vorangegangenen Therapielinien zu einer wirksamen Senkung der PSA-Werte führte.

Die Gesamtanalyse aller Kohorten zeigte, dass 67Cu-SAR-bisPSMA, das als einzelner Zyklus verabreicht wurde, ein günstiges Sicherheitsprofil aufweist. Bei 8 der 15 Studienteilnehmer (alle Grade) wurden Nebenwirkungen im Zusammenhang mit 67Cu-SAR-bisPSMA gemeldet. Im Zusammenhang mit 64Cu-SAR-bisPSMA wurden keine Nebenwirkungen gemeldet.

Die meisten AEs im Zusammenhang mit 67Cu-SAR-bisPSMA waren Grad 1 oder 2. Die häufigste SAR des Grades 3 war Anämie, die bei 2/15 Teilnehmern (13%) auftrat. Aufgrund des in den ersten 3 Kohorten der SECuRE-Studie beobachteten Sicherheitsprofils wurde eine Änderung des Dosierungsplans für Kohorte 4 von "2 Dosen" auf "bis zu 4 Dosen" vom SRC genehmigt. Die Änderung des Protokolls ist derzeit in Arbeit und wird der US Food and Drug Administration (FDA) und den jeweiligen Institutional Review Boards (IRBs) zur Umsetzung vorgelegt werden.

Dadurch können Patienten, die von 67Cu-SAR-bisPSMA profitieren, 2 zusätzliche Dosen im Rahmen der SECuRE-Studie in Kohorte 4 erhalten (insgesamt bis zu 4 Dosen). Die Dosimetrie wurde in die SECuRE-Studie integriert, um die von 67Cu-SAR-bisPSMA in Organen und Läsionen absorbierte Dosis (mGy/MBq) mit Hilfe der Einzelphotonen-Emissions-Computertomographie (SPECT) zu verschiedenen Zeitpunkten nach der 67Cu-SAR-bisPSMA-Injektion zu bewerten. Dosimetrie-Bilder zeigten eine verlängerte Tumorretention von 67Cu-SAR-bisPSMA mit Nierenclearance.

Die Dosiseskalation im aktuellen SECuRE-Studienprotokoll basiert auf der beobachteten Organtoxizität und nicht auf willkürlichen Schwellenwerten für die Organ-Energiedosis, die aus der externen Strahlentherapie abgeleitet wurden. Dennoch zeigen die Dosimetrieergebnisse eine hohe Aufnahme und Retention von 67Cu-SAR-bisPSMA in den Läsionen und eine gute Ausscheidung aus den Organen, was die Verabreichung mehrerer Dosen von 67Cu-SAR-bisPSMA in der höchsten Dosisstufe (12 GBq) unterstützt. Einige Teilnehmer der SECuRE-Studie, die während der Dosis-Eskalationsphase der Studie einen klinischen Nutzen gezeigt haben, erhielten zusätzliche Zyklen von 67Cu-SAR-bisPSMA im Rahmen des EAP, wie in früheren Ankündigungen beschrieben.

Der erste Teilnehmer der SECuRE-Studie, der im Rahmen des EAP zusätzliche Dosen erhielt, hatte nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 4 GBq 67Cu-SAR-bisPSMA in Kohorte 1 der Studie eine PSA-Reduktion von 61,7% erreicht (PSA-Reduktion von 15,9 auf 6,5 ng/ml 6 Monate nach der Injektion). Der behandelnde Arzt forderte im Rahmen der EAP 3 weitere Dosen an, und der Patient zeigte einen weiteren Rückgang der PSA-Werte auf 1 ng/ml (letzte Nachuntersuchung). Die Gesamtreduktion des PSA-Wertes nach 4 Dosen 67Cu-SAR-bisPSMA betrug 93,7%.

Dieser Grad der Reduktion wurde kürzlich bei der letzten Nachuntersuchung des Patienten, 13 Monate nach der ersten Dosis 67Cu-SAR-bisPSMA, bestätigt. Die PSA-Reduktion ging auch mit einer Abnahme der Aufnahme von 67Cu-SAR-bisPSMA einher, die mittels SPECT gemessen wurde. Es wurden keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einem der beiden Produkte, 64Cu-SAR-bisPSMA oder 67Cu-SAR-bisPSMA, gemeldet.

Bei einem weiteren Teilnehmer der SECuRE-Studie (Kohorte 2, Einzeldosis von 8GBq 67Cu-SAR-bisPSMA) wurde eine Senkung des PSA-Wertes um 99,4% festgestellt. Der behandelnde Arzt verlangte eine zweite Dosis von 67Cu-SAR-bisPSMA im Rahmen der EAP, was zu einer weiteren Senkung des PSA-Wertes des Patienten auf nicht nachweisbare Werte führte. Auch radiologisch wurde ein Ansprechen festgestellt: Das Prostatakarzinom war mittels PET nicht mehr nachweisbar, und bei der letzten Beurteilung wurde ein nahezu vollständiges Ansprechen (CR) auf die Behandlung anhand der Response Evaluation Criteria In Solid Tumours 1.1 (RECIST) festgestellt.

Die Verkleinerung eines Lymphknotens verfehlte den CR-Cut-off um 2 mm (Verringerung des Durchmessers nach 67Cu-SAR-bisPSMA-Zyklen von 27 auf 12 mm) zum Zeitpunkt der Bildgebung.