Die Immuneering Corporation hat auf der AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, die vom 11. bis 15. Oktober 2023 in Boston, Massachusetts, stattfindet, vielversprechende präklinische Daten sowohl für IMM-1-104, ihr führendes Programm in der klinischen Phase, als auch für IMM-6-415 vorgestellt. Die Details zu den Posterpräsentationen lauten wie folgt: Titel:Vorhersage der Aktivität von IMM-1-104 als Einzelwirkstoff und in Kombination bei Patienten mit RAS- oder RAF-mutierten Tumoren Die Antitumoraktivität von IMM-1-104 wurde in 193 Tumormodellen mit 20 verschiedenen Tumortypen im humanisierten 3D-Tumorwachstumstest (3D-TGA) unter Verwendung krebsspezifischer, auf Patienten abgestimmter Zelllinien charakterisiert. IMM-1-104 zeigte unterschiedliche Reaktionen bei einem breiten Spektrum von MAPK-gesteuerten Tumorarten, einschließlich solcher mit RAS- oder RAF-Mutationen.

Pharmakogenomische Daten wurden verwendet, um ein Modell zu erstellen, das das Ansprechen auf IMM-1-104 vorhersagt und auf Biomarker abgestimmte Patienten-Subpopulationen zu identifizieren. Die in 3D-TGA-Zelllinien getestete Empfindlichkeit gegenüber IMM-1-104 (IC50 < 1uM) war bei Melanomen (62,5%) am höchsten, gefolgt von Bauchspeicheldrüsenkrebs (35,0%) und Lungenkrebs (16,7%). IMM-1-104 wurde in Kombination mit Gemcitabin oder Paclitaxel in humanisierten 3D-Modellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs getestet und zeigte eine verstärkte Aktivität und das Potenzial für eine Kombinationstherapie.

IMM-1-104 in Kombination mit Encorafenib führte zu tieferen Regressionen und einer besseren Dauerhaftigkeit des Ansprechens in einem direkten in-vivo-Vergleich mit Binimetinib plus Encorafenib. Die Tumorwachstumshemmung (TGI) lag zwischen 89,8% und 95,2% bei der Kombination IMM-1-104 plus Encorafenib und 73,7% bei der Kombination Binimetinib plus Encorafenib. Titel:Tiefgreifende zyklische Hemmung des MAPK-Signalwegs mit IMM-6-415, allein und in Kombination mit Encorafenib, zeigt Anti-Tumor-Aktivität und Verträglichkeit bei RAF-mutierten Tumoren in vivo Die Anti-Tumor-Aktivität von IMM-6-415 wurde in mehr als 60 humanisierten 3D-TGA-Modellen untersucht, darunter 30 BRAF-Klasse I-mutierte Tumormodelle.

Es wurden mehrere Medikamenten-Kombinationen erforscht, darunter auch vertikale Medikamentenkombinationen mit BRAF-Inhibitoren. IMM-6-415, Binimetinib und Encorafenib wurden als Einzelwirkstoffe und in Kombination mit Encorafenib in BRAFV600E-Melanom- und kolorektalen subkutanen Tumor-Xenograft-Modellen in weiblichen BALB/c-Nacktmäusen getestet. Als Monotherapie zeigte IMM-6-415 in über 50% (34 von 66) der getesteten 3D-TGA-Modelle Anti-Tumor-Aktivität, darunter 30 präklinische BRAF-Mutanten-Modelle, in denen 19 (63%) Aktivität zeigten.

Ähnlich wie bei IMM-1-104 fehlte bei den resistenten Modellen entweder eine offensichtliche MAPK-Signalweg-Treibermutation oder sie zeigten parallele onkogene Aktivierungsereignisse. Empfindliche und intermediäre Reaktionen waren ebenfalls stark angereichert bei Modellen, die eine Aktivierungsmutation in RAS oder RAF aufwiesen. Die Monotherapie mit Encorafenib oder IMM-6-415 zeigte im Vergleich zu Binimetinib in den BRAFV600E-Tumormodellen A-375 (Melanom) und HT-29 (kolorektales Karzinom) eine überlegene TGI.

In Kombination mit Encorafenib erzielte IMM-6-415 in vivo eine höhere TGI als die Kombination von Encorafenib plus Binimetinib in BRAFV600E-Kolorektalkarzinom- und Melanom-Tumormodellen, was darauf hindeutet, dass IMM-6-415 als Monotherapie oder in Kombinationsschemata für die Behandlung von BRAF-mutierten Tumoren in Frage kommt.