Janux Therapeutics, Inc. kündigte die bevorstehende Präsentation präklinischer Daten für die beiden führenden TRACTr-Programme des Unternehmens, PSMA-TRACTr (JANX007) und EGFR-TRACTr (JANX008), in separaten Posterpräsentationen auf der 18. jährlichen Protein & Antibody Engineering Summit (PEGS) Boston Conference & Expo an, die vom 2. bis 6. Mai 2022 virtuell und persönlich im Hynes Convention Center in Boston, Massachusetts, stattfinden wird. Bei den TRACTr-Kandidaten von Janux handelt es sich um eine neuartige Klasse von T-Zell-Engagern (TCEs), die als hochwirksame Antitumortherapeutika mit verlängerter Halbwertszeit und verbesserten Sicherheitsmerkmalen entwickelt wurden. Sie haben das Potenzial, die Probleme bestehender TCE-Ansätze für solide Tumore zu überwinden, die bisher durch das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS), die Toxizität bei der Behandlung von gesundem Gewebe, schlechte pharmakokinetische Profile (PK) und eine dosisbegrenzte Wirksamkeit eingeschränkt waren. JANX007 ist ein neuartiges TRACTr-Therapeutikum, das auf das prostataspezifische Membranantigen (PSMA) zur Behandlung von metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCPRC) abzielt, und JANX008 ist ein neuartiges TRACTr-Therapeutikum, das auf den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR) zur Behandlung mehrerer solider Krebsarten abzielt, darunter metastasierender Darmkrebs (mCRC), Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (SCCHN) und nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC).

JANX007 und JANX008 sind die ersten Entwicklungsprogramme, die aus der TRACTr-Plattform von Janux hervorgegangen sind. In einem Poster mit dem Titel “Preclinical Activity and Safety Profile of JANX007, a Novel PSMA-Targeting Tumor-Activated T Cell Engager for Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer,” hob Janux hervor: JANX007 weist im Vergleich zu PSMA-TCE verbesserte Sicherheits- und PK-Eigenschaften auf. Das entscheidende Sicherheitsmerkmal von JANX007 ist eine von Tumorproteasen abspaltbare, hemmende Peptidmaske, die die Bindung von JANX007 an menschliches CD3 um >600-fach verringert, wodurch die T-Zell-Aktivierung auf die Mikroumgebung des Tumors (TME) beschränkt wird. In vitro zeigt JANX007 eine bis zu 500-fach geringere Wirksamkeit bei der Aktivierung von T-Zellen und der T-Zell-vermittelten Abtötung von Tumorzellen im Vergleich zu nicht-maskiertem PSMA-TCE.In einer GLP-Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an nicht-menschlichen Primaten (NHPs) zeigte JANX007 ein verbessertes Sicherheitsprofil mit einem Rückgang der CRS-assoziierten proinflammatorischen Zytokine und keinen Anzeichen einer Toxizität für gesundes Gewebe mit einem NOAEL-Wert (no-observed-adverse-effect-level) = 1.5 mg/kg/Dosis IV-Bolus einmal wöchentlich (QW) x5; die Albumin-bindende Domäne verlängert die zirkulierende Halbwertszeit von JANX007 bei NHPs auf ~120 Stunden, im Vergleich zu der 2-stündigen Halbwertszeit von nicht-maskiertem TCE, was die geplante einmal wöchentliche klinische Verabreichung des TRACTr unterstützt; die GMP-Produktion der Arzneimittelsubstanz und des Arzneimittels wurde abgeschlossen, um eine geplante klinische Phase-1-Studie zu unterstützen; Die von der Spaltung abhängige Aktivität, die verlängerte PK-Halbwertszeit, das Potenzial für überlegene Sicherheit und die Herstellbarkeit von JANX007 sprechen für seine weitere Entwicklung als attraktives mCRPC-Therapeutikum; Janux plant die Einreichung eines IND-Antrags (Investigational New Drug) für JANX007 bei der U.S. Food and Drug Administration (FDA) in der ersten Hälfte des Jahres 2022 einzureichen. In einem Poster mit dem Titel “Preclinical Development of an EGFR-Targeted Tumor-Activated T Cell Engager with Enhanced Safety to Activity Multiple and Pharmacokinetics Profile,” hob Janux hervor: JANX008 weist im Vergleich zum EGFR-TCE verbesserte Sicherheits- und PK-Eigenschaften auf. Die entscheidenden Sicherheitsmerkmale von JANX008 sind zwei durch Tumorproteasen spaltbare Peptidmasken, die die EGFR- und CD3-Bindung um das >300- bzw. >1.000-fache hemmen; Die starke Spaltungs- und dosisabhängige Aktivität von JANX008 wurde in mehreren präklinischen Modellen nachgewiesen, darunter EGFR-Antikörper-resistente Tumor- und T-Zell-Kokultur-Assays, ein humanisiertes CRC-Mausmodell und ein vollständig humanes primäres CRC-Tumorsystem mit intaktem TME; das verbesserte PK-Profil und die hohe Exposition von JANX008 wurden in NHP-Sicherheitsstudien mit einmaliger und wiederholter Gabe gut vertragen, mit begrenzten CRS- und gesunden Gewebetoxizitäten mit NOAEL = 0.6 mg/kg/Dosis; die GMP-Herstellung wurde abgeschlossen, um eine geplante klinische Phase-1-Studie zu unterstützen; präklinische Daten belegen wichtige Eigenschaften von JANX008, einschließlich der spaltungsabhängigen Aktivität, der verlängerten PK-Halbwertszeit, des Potenzials für überragende Sicherheit und der Herstellbarkeit, die wesentliche Einschränkungen von TCEs abmildern und die klinische Entwicklung von JANX008 unterstützen könnten; Janux plant, in der zweiten Jahreshälfte 2022 einen IND-Antrag für JANX008 bei der FDA einzureichen.