Lyell Immunopharma, Inc. gab erste klinische und translationale Daten aus seiner Phase-1-Studie mit LYL797 bekannt, einem reprogrammierten ROR1-CAR-T-Zell-Produktkandidaten der ersten Generation, der mit der firmeneigenen Anti-Exhaustion-Technologie verbessert wurde. Der erste Datensatz besteht in erster Linie aus Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) und belegt die dosisabhängige klinische Antitumoraktivität und die Fähigkeit der CAR-T-Zellen von LYL797, sich zu vermehren, Tumore zu infiltrieren und Krebszellen bei Patientinnen mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung abzutöten. Bei Patienten mit TNBC, die mit LYL797 behandelt wurden, lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 40% und die klinische Nutzenrate (CBR) bei der Dosis von 150 x 106 CAR T-Zellen bei 60%, wobei die CBR bei allen bisher ausgewerteten Dosisstufen bei 38% lag.

Zu den häufigen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen bei Patienten ohne Lungenmetastasen gehörten das Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) der Grade 1 und 2 und Kopfschmerzen sowie die erwartete Zytopenie aufgrund der Lymphozytendepletion. Es gab keine Berichte über ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das auf LYL797 zurückgeführt wurde. Bei Patienten mit Lungenmetastasen trat eine Pneumonitis auf und die Dosiseskalation wird bei diesen Patienten separat und schrittweise fortgesetzt.

Bei Patienten ohne Lungenbeteiligung wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten gemeldet. Alle Patienten erhalten nun vor der Behandlung mit LYL797 prophylaktisch Steroide. Die LYL797-Studie umfasst ein robustes translationales Programm, in dessen Rahmen Lyell den ersten Nachweis erbrachte, dass CAR T-Zellen, die mit der Anti-Exhaustion-Technologie verbessert wurden, expandierten, persistierten und in solide Tumore eindrangen, in einigen Fällen mit dem Nachweis der Abtötung von Krebszellen.

TIGIT, ein Marker für die Erschöpfung von T-Zellen, wurde in Proben gemessen, die am 11. Tag nach der Infusion entnommen wurden, wobei sich nur ein geringer Anteil der LYL797 CAR T-Zellen als TIGIT-positiv herausstellte. Die RNAseq-Daten deuten auch darauf hin, dass ein erheblicher Anteil den angestrebten stammähnlichen und Effektor-Gedächtniszellen-Phänotyp beibehält. Erste Ergebnisse der klinischen Phase 1-Studie mit LYL797: Dieser erste Datensatz von 20 behandelten Patienten umfasst 16 Patienten mit TNBC und vier Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs.

Alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten eine rezidivierte/refraktäre metastatische Erkrankung, und die durchschnittliche Anzahl der vorangegangenen Therapien für die metastatische Erkrankung betrug sechs. Bislang wurden vier Dosisstufen, darunter zwei Interimsdosisstufen, untersucht: 50 x 106 Zellen, 100 x 106 Zellen, 150 x 106 Zellen und 300 x 106 Zellen. Die hinsichtlich der Wirksamkeit auswertbare Untergruppe umfasst 16 Patienten und die hinsichtlich der Sicherheit auswertbare Untergruppe umfasst 18 Patienten.

Die Erfolgsrate bei der Herstellung betrug 100%. Von den fünf Patienten mit TNBC, die mit LYL797 in der Dosisstufe 150 x 106 Zellen, der höchsten bisher zugelassenen Dosisstufe, behandelt wurden, hatten zwei Patienten bis zum Tag 90 ein bestätigtes partielles Ansprechen, was zu einer ORR von 40% führte. Die CBR, definiert als bestes Ansprechen einer stabilen Erkrankung, teilweises Ansprechen oder vollständiges Ansprechen, war dosisabhängig mit 60% in der Dosisstufe von 150 x 106 Zellen und 38% in allen vier untersuchten Dosisstufen.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen jeglichen Grades sind CRS (61%), Pneumonitis (22%) und Kopfschmerzen (17%) sowie die erwartete Zytopenie aufgrund der Lymphabnahme bei allen Patienten. Das CRS war im Allgemeinen mild (nur Grad 1 oder 2), durch Fieber gekennzeichnet und wurde mit Tocilizumab und Steroiden behandelt. Es gab keine Berichte über ein Immuneffektorzellen-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS), das auf LYL797 zurückgeführt wurde.

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse mit einem Grad > 3 waren Pneumonitis (17%) und Hypoxie (11%) sowie die erwartete Zytopenie durch Lymphabbau bei 78% der Patienten. Ein Patient erlitt an Tag 41 ein Atemversagen des Grades 5. Das unerwünschte Ereignis einer Pneumonitis des Grades > 3 trat nur bei Patienten mit TNBC und Lungenmetastasen auf, was dazu führte, dass die Dosiseskalation in zwei Kohorten auf der Grundlage der Lungenbeteiligung (primäre Lungenerkrankung, metastatische Lungenerkrankung oder Pleuraerguss) aufgeteilt wurde.

Bei Patienten ohne Lungenbeteiligung traten keine dosislimitierenden Toxizitäten auf. Alle Patienten erhalten nun eine prophylaktische Therapie mit Dexamethason, um die Pneumonitis zu mildern. Patienten ohne Lungenbeteiligung werden derzeit mit einer Dosis von 300 x 106 Zellen und Patienten mit Lungenbeteiligung mit einer Dosis von 75 x 106 Zellen untersucht.