Lyell Immunopharma, Inc. präsentierte auf der 38. Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) neue nicht-klinische Daten zu Innovationen, die die Herstellung von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) verkürzen sollen, zu LYL119, seinem CAR T-Zell-Produktkandidaten der zweiten Generation, sowie Daten zu neuen Technologien und zum Design seiner beiden laufenden klinischen Studien. Neue nicht-klinische Daten zu LYL119, Innovation in der Herstellung und neue Technologien: In vier Präsentationen werden neue nicht-klinische Daten aus der Produktpipeline und den Forschungsprogrammen von Lyell vorgestellt, darunter: Lyell's neuartiges Epi-R? P2-Herstellungsprotokoll zur Verkürzung der Lieferzeit von TIL-Produkten für Patienten; neue nicht-klinische Daten zu LYL119, Lyells CAR-T-Zelltherapie der zweiten Generation, die auf ROR1 abzielt; eine neue Technologie, die im Rahmen einer Zusammenarbeit zwischen Lyell und Outpace entwickelt wird, um eine tumorbeschränkte IL-12-Aktivität zur Verbesserung von T-Zelltherapien bei soliden Tumoren zu ermöglichen; und Lyells Verjüngungstechnologie, die das Potenzial gezeigt hat, die epigenetische Uhr zurückzudrehen, um mehr stammähnliche T-Zellen mit reduziertem epigenetischem Alter und verbesserter Proliferationsfähigkeit zu erzeugen. Eine Präsentation mit dem Titel Epi-R P2 Protokoll produziert ein skalierbares polyklonales TIL-Produkt mit einer höheren Expansionsrate bei heißen und kalten Tumoren in kürzerer Kulturzeit hebt Lyells Epi-R P2 Herstellungsprotokoll hervor, das die Herstellungszeit für TIL verkürzt und gleichzeitig die gewünschte Ausbeute, den stammähnlichen Phänotyp und die Beibehaltung von tumorreaktiven Klonen beibehält.

Die derzeitige TIL-Produktionszeit beträgt etwa vier bis sechs Wochen. Die Literatur legt nahe, dass eine kürzere Kulturzeit mit einer verbesserten Zellqualität, Funktionalität und positiven klinischen Ergebnissen bei Patienten mit metastasiertem Melanom verbunden ist. Die Herstellungsprotokolle von Lyell für Epi-R sind darauf ausgelegt, TIL-Populationen mit stammähnlichen Eigenschaften zu erzeugen, die die Antitumoraktivität verbessern können.

Epi-R P2 ist ein verbessertes TIL-Herstellungsverfahren, das die Dauer der TIL-Kultur auf weniger als drei Wochen reduziert, ohne die Qualität der TIL zu beeinträchtigen. In einer Präsentation mit dem Titel Preclinical development of LYL119, a ROR1-targeted CAR T-cell product incorporating four novel T-cell reprogramming technologies to overcome barriers to effective cell therapy for solid tumors (Präklinische Entwicklung von LYL119, einem ROR1-gerichteten CAR T-Zell-Produkt, das vier neuartige T-Zell-Reprogrammierungstechnologien zur Überwindung von Hindernissen für eine wirksame Zelltherapie bei soliden Tumoren beinhaltet) werden neue nicht-klinische Daten zu LYL119, Lyells zweiter Generation der ROR1-gerichteten CAR-T-Zelltherapie, vorgestellt. LYL119 beinhaltet vier von Lyells komplementären, stapelbaren Technologien zur Reprogrammierung von T-Zellen, um potente, auf ROR1 ausgerichtete CAR T-Zellen mit dauerhafter Funktion zu erzeugen.

In dieser Studie zeigte LYL119 eine überlegene Zytotoxizität und eine anhaltende Zytokinproduktion bei wiederholter Antigenstimulation im Vergleich zu verschiedenen Kontrollgruppen, denen eine oder mehrere der Reprogrammierungstechnologien fehlten, und zeigte eine robuste in vivo Antitumor-Wirksamkeit in einem Maus-Xenograft-Tumormodell bei sehr niedrigen Zelldosen. Eine Präsentation mit dem Titel Protein-Design und induzierbare Expression ermöglichen eine kontextabhängige, lokalisierte IL-12-Aktivität, um T-Zell-Therapien bei soliden Tumoren zu verbessern, hebt eine innovative tumorbeschränkte IL-12 (trIL-12)-Technologie hervor, die eine wirksame IL-12-Stimulation an der Tumorstelle ermöglicht und gleichzeitig eine systemische Exposition vermeidet. IL-12 ist ein immunstimulierendes Zytokin, das eine starke Anti-Tumor-Aktivität hervorrufen kann, aber die systemische Verabreichung von IL-12 hat sich bei Patienten als sehr toxisch erwiesen.

Technologie von Outpace entwickelt, um IL-12 nach induzierbarer Sekretion durch manipulierte T-Zellen schnell selbst zu inaktivieren und so eine sichere, lokale Verabreichung von IL-12-Aktivität zu erreichen. trIL-12 wird im Rahmen einer Zusammenarbeit zwischen Lyell und Outpace mit dem Ziel weiterentwickelt, die Wirksamkeit von T-Zell-Therapien zu verbessern und gleichzeitig ein günstiges Sicherheitsprofil zu erhalten.

Eine Präsentation mit dem Titel Rejuvenation of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) through Partial Reprogramming beschreibt die Verjüngungstechnologie von Lyell, die das Potenzial hat, die epigenetische Uhr zurückzudrehen, um mehr stammähnliche T-Zellen mit reduziertem epigenetischem Alter und verbesserter Proliferationsfähigkeit zu erzeugen. Bereits veröffentlichte Studien haben gezeigt, dass die Funktion der T-Zellen mit zunehmendem Alter eines Menschen abnimmt. Diese neuen nicht-klinischen Daten zeigen, dass TIL, die mit Lyells Technologie verjüngt wurden, ein breites TCR-Repertoire beibehalten und eine verbesserte T-Zell-Funktion und Antitumoreigenschaften aufweisen.

Laufende klinische Studien: Zwei weitere Präsentationen beleuchten das Design der beiden laufenden klinischen Phase-1-Studien von Lyell, die derzeit durchgeführt werden. Eine Präsentation mit dem Titel Phase 1-Studie mit LYL797, einer auf ROR1 ausgerichteten CAR T-Zell-Therapie, die durch genetische und epigenetische Umprogrammierung verbessert wurde, bei fortgeschrittenem dreifach negativem Brustkrebs (TNBC) und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) beschreibt das Design dieser Phase 1-Studie mit Dosis-Eskalation und Dosis-Expansion bei Patienten mit ROR1-positivem rezidiviertem refraktärem TNBC und NSCLC. Eine Präsentation mit dem Titel Phase 1-Studie mit LYL845, einer autologen Therapie mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL), die mit epigenetischer Reprogrammierung verbessert wurde, zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumore beschreibt das Design dieser Phase-1-Studie mit Dosis-Eskalation und Dosis-Expansion bei fortgeschrittenen soliden Tumoren, einschließlich fortgeschrittenem Melanom, NSCLC und kolorektalem Krebs.