Lyell Immunopharma, Inc. stellt auf der 37. Jahrestagung der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) präklinische Daten zu seinen Produktkandidaten und neuen genetischen und epigenetischen Reprogrammierungstechnologien vor. Dazu gehören neue präklinische Forschungsergebnisse über das Potenzial, potentere T-Zellen zu generieren, die eine dauerhafte Antitumorfunktion gegen bestimmte aggressive solide Tumorerkrankungen bieten. Die erste Präsentation mit dem Titel oThe Epi-Ro technology produces a polyclonal TIL product (LYL845) with a greater expansion success rate across hot and cold tumors, improved product phenotype, and maintenance of TCR diversity,o zeigt die Fähigkeit der Epi-R Technologie, TIL erfolgreich über drei Tumorarten hinweg zu expandieren, verglichen mit dem Standardverfahren (Kontrolle).

In dieser Studie führte die Expansion von TIL mit der Epi-R-Technologie zu einer Erfolgsquote von 100 % gegenüber 70 % bei der Kontrolle, einschließlich Tumorproben von Patienten mit Checkpoint-Inhibitoren. Die Studie schließt auch kolorektale Tumorproben ein, deren Expansion mit Standardverfahren als schwieriger angesehen wurde.

Darüber hinaus ergab die Epi-R-Technologie in dieser Studie ein Produkt (LYL845) mit einem größeren Anteil an CD8+ T-Zellen und angereichert mit T-Zellen mit stammähnlichen Profilen, besserer metabolischer Fitness und erhaltener Polyklonalität im Vergleich zu Kontroll-TIL. Diese Eigenschaften wurden in früheren klinischen TIL-Studien mit einer Anti-Tumor-Funktionalität und besseren Ergebnissen in Verbindung gebracht. Die zweite Präsentation mit dem Titel oThe Epi-R technology produces a polyclonal TIL product (LYL845) with diverse tumor-reactive clones that have stem-like qualities and anti-tumor function,o hebt bioinformatische Analysen hervor, die zeigen, dass die mit der Epi-R-Technologie expandierten LYL845-Produkte hochgradig polyklonal waren und im Vergleich zu den mit dem Standardverfahren gewonnenen TIL-Produkten mutmaßlich tumor-reaktive Klone mit erhöhter Stammhaftigkeit und reduzierten erschöpfungsassoziierten Genen enthielten.

Darüber hinaus wurden tumorspezifische Reaktivitäten von LYL845 bestätigt und Anti-Tumorfunktionen, einschließlich dosisabhängiger zytolytischer Aktivitäten und Zytokinsekretion, in tumorzellspezifischen Co-Kultur-Assays nachgewiesen. Zwei Präsentationen beschreiben präklinische Daten zu Lyells neuen, stapelbaren Reprogrammierungstechnologien u NR4A3-Knockout und Stim-Ro u, die in LYL119, einem ROR1-gerichteten CAR T-Zell-Produktkandidaten der zweiten Generation, eingesetzt werden. Ein Abstract mit dem Titel oNR4A3 gene editing and c-Jun overexpression synergize to limit exhaustion and enhance functional activity of ROR1 CAR T cells in vitro and in vivoo, der am Donnerstag, Nov.

10 zeigt, dass die Kombination von zwei genetischen Reprogrammierungstechnologien, NR4A3-Gen-Knockout und c-Jun-Überexpression, die funktionelle Aktivität von ROR1 CAR T-Zellen erhöht. Dies zeigt sich in einer höheren Zytokinproduktion, einer erhöhten Persistenz der CAR T-Zellen und einer verringerten Oberflächenexpression hemmender Rezeptoren nach wiederholter Antigenstimulation sowie einer signifikanten Verbesserung der Tumorkontrolle in vivo (Abstract Nr. 243).

NR4A3 und c-Jun wirken beide im Rahmen des Transkriptionsfaktors Aktivatorprotein 1 (AP-1), der eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der T-Zell-Funktion spielt. Diese neue Forschung unterstützt die Hypothese, dass eine Umprogrammierung des AP-1-Transkriptionsfaktors in T-Zellen die Erschöpfung verzögern und die Anti-Tumor-Funktion verbessern kann. Lyell plant, diese beiden stapelbaren genetischen Reprogrammierungstechnologien in seinen neuen Produktkandidaten LYL119 einzubauen, der sich derzeit in der präklinischen Entwicklung befindet.

Ein Abstract mit dem Titel oEngineering potent CAR T-cell therapies by controlling T-cell activation signaling parameters using the Stim-Ro technology, a programmable synthetic cell-signaling platformo, das am 11. November 2022 vorgestellt wird, beschreibt Stim-R, die neue epigenetische Reprogrammierungstechnologie von Lyell. Stim-R ist eine synthetische Zellnachahmung, die eine präzise Präsentation von Signalmolekülen vermittelt, um Arrays verschiedener, auf ROR1 ausgerichteter CAR T-Zellprodukte zu erzeugen (Abstract Nr.

252). Diese Forschung zeigt, dass Stim-R potente CAR T-Zellprodukte mit erhöhter Polyfunktionalität, Persistenz, Anti-Tumor-Aktivität und geringerer Erschöpfung nach wiederholter Antigenstimulation in vitro erzeugt. Diese Zellen zeigten auch in vivo eine größere CAR T-Zell-Proliferation und Persistenz sowie eine verbesserte Tumorkontrolle.

Lyell plant außerdem, diese Technologie in LYL119 zu integrieren.