Monte Rosa Therapeutics, Inc. präsentierte präklinische Daten zur Charakterisierung von MRT-2359, einem oral bioverfügbaren GSPT1-gesteuerten molekularen Klebstoffabbauer, der für die Behandlung von MYC-gesteuerten soliden Tumoren, einschließlich Lungenkrebs, entwickelt wurde. Die Daten wurden auf der Jahrestagung der American Association for Cancer Research (AACR) in Orlando, FL, vorgestellt. Eine Zusammenfassung der Daten und Ergebnisse des Unternehmens beinhaltet: Die Anti-Tumor-Aktivität von MRT-2359 wurde in >80 von Patienten stammenden Lungen-Xenografts (PDXs) untersucht. Dabei bestätigte sich die bevorzugte Anti-Tumor-Aktivität in PDX-Modellen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) und kleinzelligem Lungenkrebs (SCLC) mit hoher N- und/oder L-MYC-Expression sowie in PDX-Modellen von neuroendokrinem (NE) Lungenkrebs.

In diesen Modellen wurden bei täglicher oder intermittierender oraler Verabreichung von MRT-2359 zahlreiche Fälle von Tumorregressionen beobachtet. In vitro wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen der N- und L-MYC-Expression und der Empfindlichkeit gegenüber MRT-2359 hergestellt; andere Wirkstoffe, die auf die Protein-Translationsmaschinerie oder die MYC-Transkription abzielen (z.B., CDK9-Inhibitor) zeigten keine unterschiedliche Aktivität. Die Behandlung mit MRT-2359 in den Zelllinien mit hoher N- oder L-MYC-Expression hemmte die Proteintranslation und bewirkte eine Abschwächung der Transkription von MYC-Zielgenen. MRT-2359 hatte eine bevorzugte Wirkung auf das Wachstum und das Überleben von MYC-gesteuerten Tumorzellen, verglichen mit Zelllinien mit niedriger N- oder L-MYC-Expression, bei denen nach dem Abbau von GSPT1 nur eine geringe Wirkung beobachtet wurde. Zusammengenommen unterstützen diese Daten die laufende klinische Bewertung von MRT-2359. Die im Oktober 2022 begonnene offene, multizentrische Phase-1/2-Studie (Kennung: NCT05546268) untersucht in erster Linie die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK), Pharmakodynamik (PD) und vorläufige klinische Aktivität von MRT-2359 bei Patienten mit zuvor behandelten ausgewählten soliden Tumoren, einschließlich NSCLC, SCLC, hochgradigem neuroendokrinen Krebs jeglicher Primärstelle, diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und soliden Tumoren mit L-MYC- oder N-MYC-Amplifikation.

Im Phase-1-Teil der Studie erhalten die Patienten eskalierende Dosen von MRT-2359, um die maximal verträgliche Dosis (MTD) und die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) zu ermitteln. Sobald die RP2D bestimmt ist, wird die Anti-Tumor-Aktivität von MRT-2359 im Rahmen des Phase-2-Teils der Studie bewertet, der molekulare Biomarker für die Stratifizierung und Auswahl der Patienten umfasst.