NRx Pharmaceuticals, Inc. gab bekannt, dass sein als Breakthrough Therapy ausgewiesenes Prüfpräparat NRX-101 im Vergleich zu Lurasidon eine vielversprechende, wenn auch noch nicht statistisch signifikante Verringerung der Suizidalität um 33% zusammen mit einer 70%igen Verringerung (P=.076) der Akathisie-Symptome gezeigt hat ? eine Nebenwirkung von Antidepressiva, die eng mit Suizid verbunden ist und als medizinischer Notfall gilt. Aufgrund des hohen Risikos dieser Patienten konnte keine Placebogruppe eingesetzt werden, und NRX-101, eine fest dosierte Kombination aus D-Cycloserin (DCS) und Lurasidon, wurde mit Lurasidon allein (dem Standard der Behandlung) verglichen.

In der zuvor veröffentlichten STABIL-B-Studie des Unternehmens (STABIL-B) erwies sich NRX-101 bei der Verringerung von Depressionen und Suizidalität nach Ketamin gegenüber Lurasidon als überlegen und zeigte gleichzeitig eine Tendenz zur Verringerung der Akathisie (einer Nebenwirkung, die mit Unruhe und Erregung einhergeht und als Warnzeichen für einen drohenden Selbstmord gilt). In dieser Studie waren NRX-101 und Lurasidon ohne vorherige Einnahme von Ketamin in ihrer Wirkung auf Depressionen vergleichbar. Bei der Studie handelte es sich um eine randomisierte, prospektive Doppelblindstudie, die an mehreren Standorten in den Vereinigten Staaten durchgeführt wurde und deren Protokoll und statistischer Analyseplan unter www.clinicaltrials.gov (NCT03395392) eingesehen werden kann.

In der aktuellen Studie zeigten NRX-101 und Lurasidon ohne vorherige Verwendung von Ketamin vergleichbare antidepressive Wirkungen. Beide reduzierten die Depression (den primären Endpunkt) auf der Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS) um etwa 50% gegenüber dem Ausgangswert. Es ist bekannt, dass Lurasidon in mehreren Zulassungsstudien die Symptome der Depression im Vergleich zu Placebo um etwa 4 Punkte reduziert. Die Analyse der Suizidalität anhand der Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) zeigte einen anhaltenden Vorteil von 33% bei der Remission von Suizidalität zugunsten von NRX-101 (siehe Abbildung).

Dieser Unterschied war bei der Stichprobengröße der Phase 2 nicht statistisch signifikant, erfüllte jedoch die ursprünglichen Kriterien der Studie für eine vielversprechende Zone und würde, wenn er in einer Zulassungsstudie mit 300 oder mehr Patienten aufrechterhalten würde, zu einem statistisch signifikanten Ergebnis führen. Die Verringerung der Suizidalität ist vergleichbar mit der nach Ketamin, sowohl in der STABIL-B-Studie des Unternehmens als auch in einer unabhängig durchgeführten Studie, in der DCS mit Placebo nach Ketamin verglichen wurde (Chen, et. al.).

Eine signifikante Verringerung der Suizidalität konnte bisher bei keinem anderen oralen Antidepressivum nachgewiesen werden ? in der Tat wird bei Antidepressiva in der Black Box vor einem erhöhten Suizidrisiko gewarnt. Die Verringerung der Akathisie wurde erstmals im Labor als Unterscheidungsmerkmal von DCS identifiziert und bildet die Grundlage für die genehmigten Ansprüche in den Patenten des Unternehmens für die Stoffzusammensetzung.

Akathisie wird häufig als ein Zustand der Erregung und motorischen Unruhe beschrieben, der mit besonders impulsiven und tragisch wirksamen Selbstmordversuchen wie Erhängen, Erschießen, Springen von Gebäuden und vor Fahrzeuge und Züge verbunden ist. In dieser Studie wurde ein relativer Unterschied von 75 % auf der Barnes Akathisia Rating Scale (BARS) festgestellt, mit einem zweiseitigen P=0,076, was in einer ordnungsgemäß durchgeführten Studie von Registrierungsgröße als signifikant zu erwarten wäre. Auch wenn die Verringerung der Akathisie nicht als primäre Indikation vorgeschlagen wird, wäre die fortgesetzte Feststellung einer statistisch signifikanten Verringerung dieser Nebenwirkung eine große Unterstützung für den nachgewiesenen primären Endpunkt der verringerten Suizidalität und würde eine klinische Bestätigung liefern.

Auf der Grundlage dieser Ergebnisse und der weit verbreiteten Anwendung von Ketamin als Erstbehandlung bei suizidalen Depressionen ist das Unternehmen der Ansicht, dass NRX-101 das Mittel der Wahl zur Verstärkung der Wirkung von Ketamin bei Patienten mit akuter und subakuter Suizidalität werden könnte. Die FDA hat dem Unternehmen kürzlich bestätigt, dass das Special Protocol Agreement für diese Indikation bestehen bleibt, sofern das Unternehmen eine neue Arzneimittelzulassung für Ketamin einreicht, was bis Juli 2024 erwartet wird. Darüber hinaus beabsichtigt das Unternehmen, die Rolle von NRX-101 als Primärbehandlung für die viel größere Population (etwa 7 Millionen in den USA) von Patienten mit bipolarer Depression zu erforschen, die keine aktive Suizidalität aufweisen und daher keine vorherige Behandlung mit intravenösem Ketamin benötigen.