Oncternal Therapeutics, Inc. gab im Rahmen einer mündlichen Präsentation auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Hematology (ASH) aktualisierte klinische Zwischenergebnisse der laufenden Phase 1/2 Studie CIRM-0001 bekannt. In der Studie wird Zilovertamab, ein monoklonaler Antikörper gegen ROR1, in Kombination mit Ibrutinib bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom (MCL), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und in einer kürzlich eröffneten Kohorte für Patienten mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) untersucht. Die klinische Studie wird in Zusammenarbeit mit der University of California San Diego (UC San Diego) durchgeführt und wurde teilweise vom California Institute for Regenerative Medicine (CIRM) finanziert.

Die aktualisierten Zwischenergebnisse, die während einer mündlichen Präsentation auf der ASH 2022 vorgestellt wurden, umfassen 33 Patienten mit rezidiviertem/refraktärem (R/R) MCL, die in die Dosisfindungs- und Dosisausweitungskohorten der Studie CIRM-0001 (Teil 1 + Teil 2) aufgenommen wurden, von denen 28 zum Stichtag 11. Oktober 2022 hinsichtlich ihrer Wirksamkeit auswertbar waren. Die Patienten wiesen Hochrisikofaktoren auf und waren bei Studienbeginn stark vorbehandelt. 52% hatten einen hohen Ki-67-Proliferationsindex (=30%), 47% wiesen p53-Mutationen oder Deletionen im Chromosom 17p (del(17p)) auf und 46% hatten einen mittleren oder hohen sMIPI-Prognosescore. Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 89% (25 von 28 auswertbaren Patienten) und umfasst auch kürzlich aufgenommene Patienten.

Die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) betrug 43% (12 von 28 auswertbaren Patienten) nach 26 Monaten und lag bereits nach 3 Monaten bei 18% (5 von 28 auswertbaren Patienten). Historische Daten, die für Ibrutinib als Monotherapie bei 370 Patienten mit R/R MCL aus drei klinischen Studien veröffentlicht wurden, zeigten eine ORR von 66%, eine CR-Rate von 20% und ein medianes PFS von 12,8 Monaten (Rule 2017, British Journal of Haematology). Die Rate des partiellen Ansprechens (PR) lag bei 46% (13 von 28 auswertbaren Patienten) und die Rate der stabilen Erkrankung (SD) bei 4% (1 von 28 auswertbaren Patienten), was eine Gesamtrate des klinischen Nutzens (CR, PR und SD) von 93% ergibt.

Das mediane PFS wurde nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 19,5 Monaten (95% CI: 19,4, 28,5) nicht erreicht, unabhängig von der Anzahl der vorherigen systemischen Therapien. Das mediane PFS war auch bei Patienten mit Hochrisikomerkmalen günstig, die mit einer mit BTK-Inhibitoren schwer zu behandelnden Erkrankung einhergehen: P53-Mutation/del(17p): medianes PFS nicht erreicht (95% CI: 2,85, NE). Historische Daten für Ibrutinib als Monotherapie bei 20 Patienten mit p53-Mutation zeigten ein medianes PFS von 4,0 Monaten (Rule 2019, Haematologica).

Ki-67 =30%: medianes PFS 33,2 Monate (95% CI: 2,85, NE). >1 vorherige systemische Therapie: medianes PFS nicht erreicht (95% CI: 4,33, NE). Vierunddreißig Patienten mit CLL in den Dosisfindungs- und Dosisbestätigungskohorten dieser klinischen Studie (Teil 1 & Teil 2) waren zum Stichtag 11. Oktober 2022 alle für die Wirksamkeit auswertbar.

Die Patienten wiesen Hochrisikofaktoren auf und die meisten waren bei Studieneintritt stark vorbehandelt, mit einem Median von zwei systemischen Vortherapien (Bereich 1-9). Bei Patienten mit R/R CLL mit p53-Mutation/del(17p), die mit der Kombination von Zilovertamab plus Ibrutinib behandelt wurden, betrug das PFS nach 42 Monaten 100%. Die jüngste Aktualisierung der Daten aus der ALPINE-Studie bei Patienten mit R/R CLL, die eine p53-Mutation/del(17p) aufweisen, zeigte ein PFS von 77,6% nach 24 Monaten für die Zanubrutinib-Monotherapie und 55,7% nach 24 Monaten für die Ibrutinib-Monotherapie (Brown 2022, ASH).

Bei allen Patienten mit R/R CLL, die mit der Kombination von Zilovertamab plus Ibrutinib behandelt wurden, betrug das PFS nach 24 Monaten 95%. Die jüngste Aktualisierung der Daten aus der ALPINE-Studie bei R/R CLL-Patienten ergab ein PFS nach 24 Monaten von 79,5% für Zanubrutinib und 67,3% für die Ibrutinib-Monotherapie (Brown 2022, ASH). Das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde bei Patienten mit CLL mit p53-Mutation/del(17p) mit 40 Monaten nicht erreicht.

Einunddreißig Patienten mit CLL wurden auch in die randomisierte Wirksamkeitskohorte dieser klinischen Studie (Teil 3) aufgenommen, von denen 23 für die Wirksamkeit auswertbar waren. Die Daten aus dieser Kohorte sind reif. Das mediane PFS war zum Stichtag 11. Oktober 2022 nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten in keiner der beiden Gruppen erreicht worden.

Die Kombination von Zilovertamab plus Ibrutinib wurde bis zum Stichtag 11. Oktober 2022 gut vertragen. Die unerwünschten Ereignisse, die bei der Behandlung auftraten, entsprachen denen, die für Ibrutinib allein berichtet wurden, oder waren leicht verbessert. Es gab keine dosislimitierenden Toxizitäten und keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die auf Zilovertamab allein zurückzuführen sind. Vorhofflimmern wurde nur bei 9,4% der Patienten beobachtet und febrile Neutropenie bei 1,2% der Patienten.