Ultragenyx Pharmaceutical Inc. gab bekannt, dass alle Patienten in die Phase-3-Studien Orbit und Cosmic zur Untersuchung von Setrusumab (UX143) bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit Osteogenesis imperfecta (OI) aufgenommen worden sind. In den zulassungsrelevanten Phase-3-Teil der Orbit-Studie wurden 158 Patienten im Alter von 5 bis 25 Jahren randomisiert, und in die Cosmic-Studie wurden 66 Patienten im Alter von 2 bis < 7 Jahren aufgenommen. Die auf der Jahrestagung 2023 der American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) vorgestellten Daten aus dem Phase-2-Teil der Orbit-Studie zeigten, dass die Behandlung mit Setrusumab die mediane jährliche Frakturrate um 67% verringerte und diese Verringerung mit anhaltend großen und bedeutenden Verbesserungen der Knochenmineraldichte (BMD) verbunden war.

Setrusumab wurde im Allgemeinen gut vertragen. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) und keine Berichte über arzneimittelbedingte Überempfindlichkeiten gemeldet. Weitere längerfristige Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit der Phase 2 aus der Orbit-Studie werden in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet. Ultragenyx entwickelt Setrusumab bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten der OI-Subtypen I, III und IV mit zwei Studien in der Spätphase: der zulassungsrelevanten Phase 2/3-Studie Orbit und der Phase 3-Studie Cosmic.

In der globalen, nahtlosen Phase-2/3-Studie Orbit wird die Wirkung von Setrusumab auf die klinische Frakturrate bei Patienten im Alter von 5 bis 25 Jahren untersucht. Im Phase-2-Teil der Studie wurden 24 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Setrusumab in einer von zwei Dosierungen zu erhalten und die optimale Dosierungsstrategie für Phase 3 zu ermitteln. In den zulassungsrelevanten Phase-3-Teil der Studie wurden weitere 158 Patienten an 45 Standorten in 11 Ländern aufgenommen. Die Probanden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert, um Setrusumab oder Placebo zu erhalten, und der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die annualisierte klinische Frakturrate. Alle Patienten werden in eine Verlängerungsphase übergehen und nach Abschluss der primären Phase-3-Analyse Setrusumab in offener Dosierung erhalten.

Die globale Phase-3-Studie Cosmic ist eine offene, randomisierte, aktiv-kontrollierte Studie bei Patienten im Alter von 2 bis < 7 Jahren. Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Setrusumab oder intravenöse Bisphosphonate (IV-BP), um die Reduzierung der Gesamtfrakturrate zu untersuchen. In die Cosmic-Studie sind 66 Patienten an 21 Standorten in 7 Ländern aufgenommen worden.

Für die Orbit-Studie sind bis zu zwei Zwischenanalysen geplant, von denen die erste je nach Zeitpunkt der Rekrutierung bis zum Jahresende oder Anfang 2025 erwartet wird. Die erste Analyse wird einen strengen Schwellenwert von p = 0,001 haben. Wenn der Schwellenwert nicht erreicht wird, wird einige Monate später eine zweite Zwischenanalyse durchgeführt, gefolgt von einer abschließenden Analyse nach 18 Monaten.

Die Zwischenanalysen werden dem Unternehmen vom Datenüberwachungsausschuss nur dann mitgeteilt, wenn sie positiv ausfallen. Im Falle einer positiven Zwischenanalyse werden die Patienten eine abschließende Untersuchung absolvieren, bevor sie in die offene Verlängerungsstudie übergehen und die Topline-Ergebnisse bekannt gegeben werden. Über Osteogenesis Imperfecta (OI): Osteogenesis Imperfecta (OI) umfasst eine Gruppe von genetischen Störungen, die den Knochenstoffwechsel beeinträchtigen.

Etwa 85% bis 90% der OI-Fälle werden durch genetische Varianten in den COL1A1- oder COL1A2-Genen verursacht, die entweder zu reduziertem oder abnormalem Kollagen und zu Veränderungen im Knochenstoffwechsel führen. Die Kollagenmutationen bei OI können zu einer erhöhten Brüchigkeit der Knochen führen, was zu einer hohen Rate an Knochenbrüchen beiträgt. Patienten mit OI weisen auch eine unzureichende Produktion von neuem Knochen und eine übermäßige Knochenresorption auf, was zu einer verminderten Knochenmineraldichte, Knochenbrüchigkeit und Schwäche führt.

OI kann auch zu Knochendeformationen, einer abnormen Krümmung der Wirbelsäule, Schmerzen, eingeschränkter Mobilität und Kleinwuchs führen. Weltweit gibt es keine zugelassene Behandlung für OI, von der etwa 60.000 Menschen in kommerziell zugänglichen Regionen betroffen sind. Über Setrusumab (UX143): Setrusumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der Sclerostin hemmt, einen negativen Regulator der Knochenbildung.

Es wird erwartet, dass die Blockierung von Sclerostin die Knochenneubildung, die Knochenmineraldichte und die Knochenfestigkeit bei OI erhöht. In Mausmodellen von OI wurde gezeigt, dass der Einsatz von Anti-Sklerostin-Antikörpern die Knochenbildung erhöht, die Knochenmasse auf ein normales Niveau verbessert und die Knochenfestigkeit bei Bruchtests auf ein normales Niveau erhöht. Im Jahr 2019 schloss Mereo BioPharma die Phase-2b-Dosisfindungsstudie (ASTEROID) für Setrusumab bei 112 Erwachsenen mit OI ab.

Die ASTEROID-Studie zeigte, dass die Behandlung mit Setrusumab bei erwachsenen Teilnehmern mit OI zu einer deutlichen, dosisabhängigen und statistisch signifikanten Wirkung auf die Knochenbildung und die Knochendichte an mehreren anatomischen Stellen führte. Ultragenyx und Mereo BioPharma arbeiten bei der Entwicklung von Setrusumab weltweit auf der Grundlage einer Kooperations- und Lizenzvereinbarung zwischen den Parteien zusammen. Die Unternehmen haben ein umfassendes Spätphasenprogramm entwickelt, um die Entwicklung von Setrusumab bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten der OI-Subtypen I, III und IV fortzusetzen.