VYNE Therapeutics Inc. gab die Auswahl eines Entwicklungskandidaten für sein orales BD2-selektives Bromodomain- und extra-terminales (oBETo) Inhibitorprogramm, VYN202, für die Behandlung von immun-entzündlichen Erkrankungen bekannt. Der Leitkandidat wurde von VYNE aus einer Bibliothek von BD2-selektiven BET-Inhibitoren ausgewählt, die VYNE exklusiv von Tay Therapeutics lizenziert hat, nachdem ein robustes Paket präklinischer Daten, einschließlich ermutigender Ergebnisse aus gut validierten Tiermodellen bei verschiedenen Autoimmunkrankheiten, eingegangen war. VYNE hat außerdem die Rechte an mehreren anderen BD2-selektiven BET-Inhibitoren mit attraktiven Molekularprofilen erworben, die das Unternehmen nach eigenem Ermessen in Zukunft entwickeln kann.

VYN202 zielt auf BET-Proteine ab, die eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Gentranskription durch epigenetische Interaktion (oreadingo) mit spezifischen chemischen Motiven auf den N-terminalen Schwanzdomänen der Histone H3 und H4 spielen, die über eine Nukleosomeneinheit hinausreichen. Als epigenetische Leser sind BET-Proteine Superverstärker der Gentranskription, die die hyperaktive Produktion vieler pro-inflammatorischer Proteine antreiben, die für Autoimmun- und autoinflammatorische Krankheiten charakteristisch sind. Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass BET-Proteine eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Aktivität von B- und T-Zellen spielen. In präklinischen Modellen haben BET-Inhibitoren das Potenzial zur Behandlung einer Reihe von immunentzündlichen und fibrotischen Erkrankungen gezeigt.

Systemische BET-Inhibitoren der ersten Generation, die sowohl die BD1- als auch die BD2-Domäne der BET-Proteine hemmen (pan-BD BET-Inhibitoren), wurden in der Vergangenheit in klinischen Studien mit gastrointestinalen und hämatologischen Toxizitäten wie Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahlen) in Verbindung gebracht. Die Funktionalität von BD1 wird mit der Regulierung von Genen in Verbindung gebracht, die für die Aufrechterhaltung homöostatischer zellulärer Prozesse verantwortlich sind, und die selektive Hemmung von BD1 oder BD1 und BD2 kann zu unerwünschten dosislimitierenden Toxizitäten beitragen. VYN202 ist so konzipiert, dass es BD2 deutlich selektiver hemmt als BD1, um das Potenzial ähnlicher Sicherheitsbedenken, wie sie bei früheren pan-BD BET-Inhibitoren aufgetreten sind, zu verringern.

VYNE hat Studien zur Zulassung von VYN202 eingeleitet und beabsichtigt, bis zum Jahresende einen Zulassungsantrag zu stellen. Im Rahmen der Lizenzvereinbarung von VYNE mit Tay hat VYNE die weltweiten Exklusivrechte an den Wirkstoffen seiner InhiBET-Plattform, einschließlich VYN202, für alle Anwendungen bei menschlichen Krankheiten. Gilan et al., Science, 2020 April 24; 368(6489): 387; Kawahito et al, Pulm.

Pharma. & Therp., 2021; 70:102057; Sun et al, Front. Pharmacol., 2021; 11:621093 und Faivre et al, Nature, 2020; 578:306.