VYNE Therapeutics Inc. gab positive pharmakokinetische und hämatologische Daten aus der Phase 1a-Studie mit einer und mehreren aufsteigenden Dosen für den neuartigen BET-Inhibitor VYN201 bekannt. Im Februar 2023 gab das Unternehmen positive vorläufige Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten aus der Studie bekannt. Der Phase 1a-Teil der Studie umfasste umfassende pharmakokinetische Probenahmen, um die Exposition gegenüber topisch appliziertem VYN201 bei einmaliger und wiederholter Behandlung mit VYN201 über fünf aufsteigende Dosiskohorten zu ermitteln.

Die Ergebnisse haben gezeigt, dass es keine quantifizierbaren VYN201-Plasmakonzentrationen oberhalb der unteren Bestimmungsgrenze des Assays (0,25ng/ml) gab. Es wird angenommen, dass die Hemmung der Funktionalität der Bromodomain 1 (BD1) Untereinheit der BET-Proteine die homöostatische Genregulation stört. Dies kann zu potenziellen klinischen Sicherheitsbedenken führen, wie z.B. Thrombozytopenie (niedrige Thrombozytenzahl), eine bekannte dosislimitierende Nebenwirkung für systemisch verabreichte pan-BD BET-Inhibitoren.

In der Phase 1a-Studie gab es in keiner Dosis-Kohorte zu irgendeinem Zeitpunkt Hinweise auf niedrige oder niedrigere Thrombozytenzahlen. Die untere Bestimmungsgrenze (LLOQ) des Assays von 0,25ng/ml liegt 720-fach unter der freien halbwegs wirksamen Konzentration (EC50) von VYN201 gegen die BD1-Domäne des BET-Proteins, BRD4. Es gab keine Auswirkungen auf andere bewertete klinische hämatologische Parameter.

Die Rekrutierung für den Phase-1b-Teil der Studie läuft und das Unternehmen erwartet, Mitte 2023 erste Ergebnisse zu veröffentlichen. Über die Phase 1a/b-Studie bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit nichtsegmentaler Vitiligo: Im Phase 1a-Teil der Studie wurden 30 gesunden Freiwilligen in fünf Dosiskohorten (0,025 %, 0,1 %, 0,5 %, 1,0 % und 2,0 % Salbenstärke) einmal täglich aufsteigende Einzeldosen und mehrfach aufsteigende Dosen von VYN201 über einen zweiwöchigen Behandlungszeitraum mit einer einwöchigen Sicherheitsnachuntersuchung topisch appliziert, um die Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik von VYN201 zu untersuchen. Die Ergebnisse zur Sicherheit und Verträglichkeit sind zusammengefasst: Es traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf und es waren keine Dosisanpassungen erforderlich.

Es gab keine klinisch relevanten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, abnorme klinische Laborergebnisse oder Elektrokardiogramm-Befunde. Keine gesunden Probanden schieden aus irgendeinem Grund aus der Studie aus. Auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase 1a wählte VYNE die Salbenstärken 0,5 %, 1,0 % und 2,0 % für die Untersuchung in der laufenden Phase 1b-Studie aus.

In diesem Teil der Studie erhalten bis zu 30 Patienten mit einer klinischen Diagnose von nicht-segmentaler Vitiligo VYN201 einmal täglich in drei Dosiskohorten. Das primäre Ziel des Phase-1b-Teils der Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von VYN201. Außerdem wird die Wirksamkeit von VYN201 bei nicht segmentalen Vitiligo-Patienten untersucht, einschließlich F-VASI, pharmakodynamischer Biomarker und klinischer Fotos.

YN201 und Vitiligo: VYN201 ist ein lokal verabreichter pan-Bromodomain BET-Inhibitor, der als osofto-Medikament zur Behandlung von Krankheiten entwickelt wurde, an denen mehrere, unterschiedliche Entzündungszell-Signalwege beteiligt sind, und gleichzeitig eine geringe systemische Exposition aufweist. Bislang hat VYN201 in mehreren präklinischen Modellen zu einer konsistenten Verringerung von entzündungsfördernden und krankheitsbezogenen Biomarkern, einer Verbesserung des Schweregrads der Erkrankung und einer nachgewiesenen lokalen Aktivität geführt. Das Unternehmen ist der Ansicht, dass diese Daten auf einen potenziell breiten Nutzen von VYN201 über verschiedene Verabreichungswege hinweisen.

Vitiligo ist eine chronische autoimmune Depigmentierungskrankheit der Haut, die durch den Verlust von pigmentbildenden Zellen, den Melanozyten, gekennzeichnet ist. Vitiligo ist die häufigste depigmentierende Hauterkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 0,5-2% der Weltbevölkerung. Derzeit gibt es nur ein von der FDA zugelassenes Produkt für die Behandlung von Vitiligo.

Die nichtsegmentale Vitiligo ist die häufigste Form der Vitiligo. BET-Proteine spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Gentranskription über epigenetische Interaktionen (Oreadingo). Jüngste Forschungen haben ergeben, dass diese BET-Proteine eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Aktivierung von B- und T-Zellen und den nachfolgenden Entzündungsprozessen spielen. Als epigenetische Leser regulieren BET-Proteine die Rekrutierung von Transkriptionsfaktoren, die für die Produktion verschiedener proinflammatorischer Zytokine entscheidend sind.

BET-Inhibitoren (BETi) haben das Potenzial, eine Reihe von immuninflammatorischen und fibrotischen Erkrankungen zu behandeln, indem sie die Transkription pro-inflammatorischer Zytokine blockieren, und haben darüber hinaus Potenzial bei myeloproliferativen neoplastischen Erkrankungen.