89bio, Inc. gab den Beginn von ENLIGHTEN-Cirrhosis bekannt, einer Phase-3-Studie mit Pegozafermin bei Patienten mit MASH mit kompensierter Zirrhose (F4). ENLIGHTEN-Cirrhosis ist eine weltweite, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie zur Bewertung von Pegozafermin für die Behandlung von MASH-Patienten mit kompensierter Zirrhose (F4). An der Studie nehmen etwa 760 Patienten teil, die in einem Verhältnis von 1:1 randomisiert werden und entweder wöchentlich 30 mg Pegozafermin oder ein Placebo erhalten.

Der primäre Endpunkt der Zwischenanalyse, die Fibroseregression, ist definiert als Verbesserung der Fibrose von F4 zu einem früheren Stadium. Eine Untergruppe der 760 Patienten wird nach 24 Monaten untersucht, um die Fibroseregression zu bewerten, was einen beschleunigten Zulassungsantrag in den Vereinigten Staaten und eine bedingte Zulassung in Europa unterstützen könnte. Im Rahmen der Studie werden alle Teilnehmer so lange beobachtet, bis eine vorher festgelegte Anzahl von klinischen Ereignissen beobachtet wird.

Der primäre Endpunkt für die abschließende Analyse wird ein zusammengesetztes klinisches Ergebnis sein und soll die Grundlage für eine bestätigende oder vollständige Zulassung für MASH-Patienten sowohl im Stadium F4 als auch in den Stadien F2-F3 bilden. Auf der Grundlage früherer Diskussionen und der Abstimmung mit den Zulassungsbehörden über die geänderten Definitionen der klinischen Endpunkte bei Zirrhose könnte der Zeitplan für das Erreichen der erwarteten Anzahl von Ereignissen im Vergleich zu früheren Phase-3-Studien, die bei MASH-Patienten mit kompensierter Zirrhose durchgeführt wurden, beschleunigt werden. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehören nicht-invasive Tests (NITs) zur Bewertung der Lebergesundheit und von Stoffwechselmarkern.

Die Studie ist so konzipiert, dass eine Drei-Panel-Konsens-Biopsie-Lesemethode verwendet wird, die bereits in der Phase 2b ENLIVEN-Studie erfolgreich eingesetzt wurde. Die Patienten werden sich Pegozafermin selbst verabreichen, indem sie die geplante kommerzielle Flüssigformulierung als einmalige subkutane Injektion erhalten. MASH, auch bekannt als nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), ist eine chronische und fortschreitende Erkrankung, die eine schwere Form der metabolischen Dysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) darstellt.

Sie ist durch eine Fettansammlung in der Leber gekennzeichnet, die eine Entzündung verursacht und schließlich zu Narbenbildung oder Fibrose führen kann. Bis zum Jahr 2030 werden voraussichtlich über 27 Millionen Menschen in den USA betroffen sein. Die Krankheit wird nach dem Ausmaß der Leberfibrose eingeteilt. Bei fortgeschrittener Fibrose besteht das Behandlungsziel darin, die Lebergesundheit zu verbessern, die Fibrose rückgängig zu machen und das Fortschreiten der Krankheit und damit verbundene Komplikationen wie Zirrhose und kardiovaskuläre Risiken zu verhindern.

Schätzungen gehen davon aus, dass etwa 20 % der Patienten mit MASH eine Zirrhose entwickeln können, eine ernste Erkrankung, die die Leberfunktion erheblich beeinträchtigt. Die Zirrhose kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen wie Ösophagusvarizen, Aszites oder Leberzellkarzinom führen. Die Patienten benötigen unter Umständen eine Lebertransplantation, um den Tod durch Leberversagen zu vermeiden.

Das ENLIGHTEN-Programm besteht aus zwei globalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studien, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegozafermin bei Patienten mit MASH untersuchen. Die ENLIGHTEN-Fibrosis-Studie, die erste der beiden Phase-3-Studien des Programms, wird etwa 1.000 Patienten mit nicht zirrhotischer MASH (Fibrosestadium F2-F3) einschließen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegozafermin zu untersuchen. Die co-primären Endpunkte, für die der Nachweis einer Wirkung auf jeden einzelnen Punkt erforderlich ist, um die Zulassung zu unterstützen, sind eine Verbesserung der Fibrose um einen Punkt ohne Verschlechterung der MASH und eine Auflösung der MASH ohne Verschlechterung der Fibrose, gemessen in Woche 52.

ENLIGHTEN-Cirrhosis, die zweite von zwei Phase-3-Studien im Rahmen des Programms, wird die Wirksamkeit und Sicherheit von Pegozafermin bei MASH-Patienten mit kompensierter Zirrhose (F4) untersuchen. Pegozafermin ist ein speziell entwickeltes glycoPEGyliertes Analogon des Fibroblasten-Wachstumsfaktors 21 (FGF21), das für die Behandlung der metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) und der schweren Hypertriglyzeridämie (SHTG) entwickelt wird. FGF21 ist ein körpereigenes Hormon, das weitreichende Wirkungen wie die Regulierung des Energieverbrauchs, des Glukose- und des Fettstoffwechsels hat.

In klinischen Studien hat Pegozafermin direkte antifibrotische und entzündungshemmende Wirkungen auf die Leber sowie eine Senkung des Triglyceridspiegels, eine Verbesserung der Insulinresistenz und der Blutzuckerkontrolle gezeigt und weiterhin ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil gezeigt. Pegozafermin erhielt von der amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA den Status eines Therapiedurchbruchs (Breakthrough Therapy Designation, BTD) und von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) den Status eines prioritären Arzneimittels (PRIME) für die Behandlung von MASH mit Fibrose. Pegozafermin wird im Rahmen des Phase-3-Studienprogramms ENLIGHTEN für MASH und im Rahmen der Phase-3-Studie ENTRUST für SHTG untersucht.