Annovis Bio, Inc. gab die Veröffentlichung neuer Daten aus einer früheren Studie bekannt, die Buntanetap als Translationshemmer des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit (AD) unterstützen. Buntanetap ist ein oral einzunehmendes Molekül, das selektiv an ein auf Eisen reagierendes Element in der mRNA von APP und anderen neurotoxischen Proteinen bindet und deren Translation hemmt. Es wurde gezeigt, dass Buntanetap über diesen Mechanismus die Produktion von Amyloid beta (Aß), einem Schlüsselmerkmal von Alzheimer, verringert.

Diese Studie, die 2021 abgeschlossen wurde, hatte zum Ziel, die pharmakodynamischen Auswirkungen von Buntanetap auf die Translation von APP mRNA mit Hilfe der Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK) zu bewerten. SILK misst die Translation, den Steady-State und den Abbau eines Proteins im Liquor und ist in der Lage, subtile Proteinveränderungen zu erkennen, die bei normalen Liquorproben nicht gemessen werden können. Hier wurde SILK eingesetzt, um die Kinetik von APP bei Patienten im Frühstadium von Alzheimer zu messen und Aß40 im Liquor zu quantifizieren.

In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie erhielten die Teilnehmer über einen Zeitraum von 25 Tagen oral Buntanetap (1x60, 2x60 und 3x60 mg pro Tag oder Placebo). Am Ende der Studie wurden die Patienten 36 Stunden lang an der Lendenwirbelsäule katharisiert, um die Gesamtzeit zu berücksichtigen, die APP benötigt, um synthetisiert, zu Aß verarbeitet und abgebaut zu werden. Insgesamt 15 Patienten schlossen die Studie ab.

Die Analyse der unerwünschten Ereignisse zeigte keine dosisabhängige Wirkung von Buntanetap im Vergleich zu Placebo, was die Sicherheit und Verträglichkeit des Medikaments bestätigte. Darüber hinaus lieferte die Multiparameter-Modellierung der APP-Kinetik zusätzliche Hinweise auf eine dosisabhängige Senkung der APP-Produktion durch Buntanetap. Ein Modell, das die lumbale Liquorkonzentration vor der Verabreichung des Medikaments als Kovariate einbezog, zeigte eine statistische Signifikanz zwischen der Placebogruppe und den Gruppen mit 120 und 180 mg pro Tag Buntanetap, was auf einen Effekt des Medikaments auf die Senkung der APP-Produktion hindeutet.

Im Allgemeinen senkte Buntanetap die Translationsrate, die maximale Konzentration (Cmax), verlängerte die Tmax und verringerte die Fläche unter der Kurve (AUC). Es ist wichtig anzumerken, dass die Ergebnisse aufgrund der sehr geringen Patientenzahl statistisch nicht signifikant waren (mit Ausnahme des oben erwähnten Unterschieds zwischen Placebo und 120 bzw. 180 mg); der nachgewiesene Trend spiegelt jedoch den Wirkmechanismus von Buntanetap als Translationshemmer von APP vollständig wider.