Annovis Bio, Inc. gab die Daten seiner Phase II/III-Alzheimer-Studie zu buntanetap bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit bekannt. Auf der Grundlage dieser Daten plant das Unternehmen die Durchführung einer zulassungsrelevanten Phase-III-Studie bei Biomarker-positiven Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit. Buntanetap ist ein oral einzunehmendes Molekül, das selektiv an ein auf Eisen reagierendes Element in der mRNA des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) und anderer neurotoxischer Proteine bindet und deren Translation hemmt.

Es wurde gezeigt, dass Buntanetap über diesen Mechanismus die Produktion von Amyloid beta (Aß), Tau, Alpha-Synuclein (aSYN) und TDP43 verringert. Phase-II/III-Studie: Die Phase-II/III-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Buntanetap bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit. Es handelte sich um eine Dosisfindungsstudie, bei der die Patienten 12 Wochen lang entweder eine von drei Dosen von buntanetap (7,5 mg, 15 mg oder 30 mg) oder Placebo zusätzlich zu ihrer Standardbehandlung erhielten.

Im Rahmen dieser Studie wurden mehr als 700 Patienten untersucht, insgesamt 353 Patienten wurden eingeschlossen und 325 Patienten schlossen die Studie an 54 Standorten in den USA ab. An der Studie nahmen Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit teil, deren Mini Mental State Examination (MMSE)-Werte bei Studienbeginn zwischen 14 und 24 lagen. Weitere Informationen über die Studie finden Sie unter www.clinicaltrials.gov (NCT05686044).

Neben der Sicherheit bewertete die Studie die Veränderungen in zwei co-primären Endpunkten: Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 11 (ADAS-Cog 11) und Alzheimer's Disease Cooperative Study Clinician's Global Impression of Change (ADCS-CGIC), die die Kognition und die Aktivitäten des täglichen Lebens bewerten. Im Rahmen der Studie wurde die Sicherheit überwacht und Plasma zur Messung verschiedener Biomarker gesammelt, um den Krankheitszustand, das mögliche Fortschreiten der Krankheit und die Auswirkungen der Behandlung zu beurteilen. ADAS-Cog 11 (Co-primärer Endpunkt) zeigt eine statistisch signifikante Verbesserung von 3,3: Sie beobachteten eine signifikant höhere Verbesserung der ADAS-Cog 11-Scores bei jeder Behandlungsdosis im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit leichter AD.

Die Analyse konzentrierte sich auf Biomarker-positive Patienten im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit (MMSE 21-24, pTau217/tTau=4,2%) und ergab, dass die ADAS-Cog 11-Werte in allen 3 Dosisstufen und in der kombinierten Dosisstufe im Vergleich zu Placebo sowie zum Ausgangswert hoch statistisch signifikant waren. Diese objektive Messung der kognitiven Funktion bestätigt die Ergebnisse der beiden kleinen Phase-II-Studien, die eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten bei Patienten mit leichter Alzheimer-Krankheit zeigten (Fang et al. JPAD 2023).

Das Ansprechen auf die Behandlung stand in der aktuellen Studie nicht im Zusammenhang mit dem Alter oder Geschlecht der Patienten. Anmerkung 1: Die Entwicklung von Biomarkern für Alzheimer hat sich in den letzten Jahren rasant beschleunigt. Als sie die Studie im Januar 2023 begannen, waren der Goldstandard für die Messung von Amyloid- und Tau-Biomarkern im Zusammenhang mit Alzheimer Liquor und PET-Scans.

Klinisch validierte Plasma-Biomarker wurden 2024 kommerziell verfügbar und haben sich als ähnlich oder besser als Liquor-Biomarker erwiesen (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat.

Med 2024, Meyer Alzheimer?s Dement 2024). Anmerkung 2: Bei der anfänglichen Rekrutierung wurden die Patienten nicht auf AD-Biomarker im Plasma untersucht. Als sie von Problemen mit anderen AD-Studien erfuhren, bei denen nicht-AD-Patienten rekrutiert wurden, haben sie die Biomarker-Messungen in Zusammenarbeit mit C2N Diagnostics beschleunigt.

Dadurch konnten wir, als sie die Daten entblindeten, feststellen, bei welchen Patienten AD bestätigt wurde und bei welchen nicht (Ashton et al. JAMA 2024, Barthelemy et al. Nat.

Med 2024, Meyer Alzheimer?s Dement 2024). Von den 325 Patienten, die die Phase II/III-Studie abgeschlossen hatten, wiesen 202 ein Verhältnis von pTau217/tTau=4,2% auf, das auf AD hinweist. Sie unterteilten die Patientenpopulation weiter in moderate (MMSE 14-20; 112 Patienten) und milde (MMSE 21-24; 90 Patienten) AD-Patienten.

Diese beiden Auswahlen waren keine vorspezifizierten Analysen. Am Ende der 3-monatigen Behandlung zeigte die Placebogruppe eine leichte Verbesserung (LSM(SE), 0,26 (0,91)), die sich jedoch nicht signifikant vom Ausgangswert unterschied. Alle drei Buntanetap-Behandlungsgruppen zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber dem jeweiligen Ausgangswert (7,5mg verbessert 2,19 (0,87), p=0,013; 15mg verbessert 2,79 (0,81), p=0,001; 30mg verbessert 3,32 (0,82), P < 0,001).

Sowohl die 15mg- als auch die 30mg-Behandlungsgruppe hatten ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung im Vergleich zur Placebogruppe (p=0,042 bzw. 0,015). EOT - Ende der Behandlung P < 0,05; P < 0,01; P < 0,001. Das Ansprechen auf die Behandlung ist stark mit dem MMSE-Score zu Beginn der Behandlung korreliert: Als sie die MMSE-Basisscores für AD-positive Patienten nach ihrem pTau217/tTau-Verhältnis >4,2% unterteilten, beobachteten sie eine dosisabhängige Beziehung zum MMSE-Wert bei Studienbeginn ?

die Reaktion auf die Behandlung mit Buntanetap ist bei Patienten mit leichter AD ausgeprägter als bei Patienten mit fortgeschrittener AD. Die Reaktion in der Behandlungsgruppe mit einer Dosis von 30 mg R2=0,17 (R² oder das Bestimmtheitsmaß), p < .001, weist auf eine statistische Signifikanz des MMSE-Scores hin, die in der Placebogruppe nicht erkennbar war. ADCS-CGIC: Diese Studie war auf die Aufnahme von 80 Patienten pro Gruppe ausgelegt, mit geringen Erwartungen an ein statistisch signifikantes Ergebnis bei ADCS-CGIC oder ADCS-ADL.

Das Unternehmen hat beide Endpunkte gemessen, um einen möglichen Trend zu bewerten, der eine Power-Analyse für die Stichprobengröße in der nächsten krankheitsmodifizierenden 18-Monats-Studie unterstützen könnte. Während der Studie veränderte sich der ADCS-CGIC-Wert in allen Patientengruppen kaum, wobei kein statistisch signifikanter Unterschied beobachtet wurde. In den Gruppen mit 15 mg und 30 mg Buntanetap kam es zu einer leichten Verbesserung bei Patienten mit leichter AD.

Der subjektive Charakter dieser Bewertung ermöglichte einen größeren Placebo-Effekt, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit, da die Patienten und ihre Betreuer wahrscheinlich auf eine Veränderung hofften. ADCS-ADL: Sie beobachteten einen großen Placebo-Effekt bei ADCS-ADL, wobei die 15mg- und 30mg-Buntanetap-Gruppen ähnliche Verbesserungen zeigten, ohne dass es einen statistischen Unterschied zwischen den Gruppen gab. Biomarker: In Übereinstimmung mit dem Wirkmechanismus von buntanetap wurde nach der Behandlung eine Verringerung des tTau-Plasmas (Gesamt-Tau) beobachtet, was die Wirksamkeit und den Wirkmechanismus von buntanetap weiter untermauert.

Sicherheit und Verträglichkeit: Buntanetap war sehr gut verträglich. Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil stimmte mit früheren klinischen Studien überein, wobei die Anzahl der unerwünschten Ereignisse (UAW) in den Behandlungs- und Placebogruppen vergleichbar war. Die Mehrzahl der gemeldeten Nebenwirkungen war leicht bis mittelschwer.

Es gab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit Buntanetap.