Aptose Biosciences Inc. gab bekannt, dass Patienten in der klinischen Phase 1/2-Studie APTIVATE mit Tuspetinib (ehemals HM43239), einem oralen, mutationsagnostischen Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI), der für die Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter myeloischer Leukämie (R/R AML) entwickelt wird, eine Monotherapie mit 120 mg erhalten. Parallel dazu wurde ein weiteres klinisches Ansprechen bei einem R/R AML-Patienten erzielt, der in der ursprünglichen Dosisfindungsstudie einmal täglich 40 mg Tuspetinib oral erhielt, das zweite Ansprechen in der kürzlich gestarteten niedrig dosierten 40 mg-Kohorte. Tuspetinib, ein einmal täglich oral einzunehmender Wirkstoff, der gleichzeitig auf SYK, JAK1/2, FLT3 und andere bei AML wirksame Kinasen abzielt, hat bisher als Monotherapie in vier Dosisstufen (40 mg, 80 mg, 120 mg und 160 mg) bei AML-Patienten, bei denen zuvor Chemotherapie, BCL2-Inhibitoren, Hypomethylierungsmittel, FLT3-Inhibitoren und hämatopoetische Stammzelltransplantationen versagt hatten, sicher zu mehreren kompletten Remissionen und klinischen Reaktionen geführt.

Die Daten wurden letzten Monat auf der Jahrestagung 2022 der American Society of Hematology (ASH) vom leitenden Prüfarzt Naval G. Daver, M.D., Associate Professor in der Abteilung für Leukämie am MD Anderson Cancer Center, vorgestellt. Sie zeigen, dass Tuspetinib als Einzelwirkstoff bei diesen sehr kranken und stark vorbehandelten rezidivierten oder refraktären AML-Patienten ein Ansprechen ohne verlängerte Myelosuppression oder lebensbedrohliche Toxizitäten bewirkt. Das Ansprechen wurde bei einem breiten Spektrum von durch Mutationen definierten Populationen beobachtet, darunter Patienten mit mutierten Formen von NPM1, MLL, TP53, NRAS, KRAS, DNMT3A, RUNX1, Wildtyp FLT3, ITD- oder TKD-mutiertem FLT3, verschiedenen Spleißfaktoren und anderen Genen. Wichtig ist, dass Aptose eine Erklärung für das überlegene Sicherheitsprofil von Tuspetinib geliefert hat.

Während mehrere Kinaseinhibitoren hohe Dosierungen erfordern, die eine nahezu vollständige Unterdrückung eines einzelnen Targets bewirken, um eine Reaktion hervorzurufen, verursachen diese Wirkstoffe oft zusätzliche Toxizität, da sie auch eine umfassende Hemmung dieses Targets in normalen Zellen verursachen. Im Gegensatz dazu unterdrückt Tuspetinib gleichzeitig eine kleine Anzahl von kinasegesteuerten Signalwegen, die für die Leukämogenese entscheidend sind. Folglich erzielt Tuspetinib klinische Reaktionen bei niedrigeren Expositionen mit einer geringeren Gesamtunterdrückung der einzelnen Signalwege, wodurch viele der bei konkurrierenden Wirkstoffen beobachteten Toxizitäten vermieden werden.

Die APTIVATE-Expansionsstudie soll die Wirksamkeit der Monotherapie durch die Anreicherung von Patienten mit bestimmten, durch Mutationen definierten AML-Populationen bestätigen. Dazu gehören Patienten mit TP53-Mutation und Patienten mit FLT3-Mutation, bei denen ein vorheriger FLT3-Inhibitor versagt hat, was durch die Fast-Track-Zulassung der FDA und eine bisher signifikante Ansprechrate unterstützt wird. In der APTIVATE-Erweiterungsstudie wird Tuspetinib auch in Kombination mit Venetoclax getestet.