Aptose Biosciences Inc. hat die Höhepunkte einer klinischen Update-Veranstaltung veröffentlicht, die am 30. Oktober 2023 in Verbindung mit der European School of Haematology (ESH) 6thInternational Conference stattfand: Acute Myeloid Leukemia "Molecular and Translational" Advances in Biology and Treatment, die in Estoril, Portugal, stattfindet (die ESH 2023 Konferenz). In der Webcast-Veranstaltung gab Rafael Bejar, MD, PhD, Chief Medical Officer von Aptose, einen umfassenden Überblick über die aktuellen klinischen Daten zu Tuspetinib (TUS), dem führenden Wirkstoff von Aptose, und Naval G. Daver, MD, Professor, Director Leukemia Research Alliance Program, Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX. Dr. Daver leitet die APTIVATE-Studie von Aptose mit Tuspetinib und ist bekannt für seine bedeutenden Leistungen bei der Entwicklung neuartiger Behandlungen der akuten myeloischen Leukämie (AML), einschließlich mehrerer Kombinationstherapien.

Tuspetinib (TUS) ist ein einmal täglich oral einzunehmender, zielgerichteter Kinaseinhibitor, der ausgewählte Kinasen unterdrückt, die die Proliferation von AML antreiben. Zu diesen wichtigen Kinasezielen gehören SYK, FLT3, JAK1/2, mutierte Formen von KIT, RSK2 und die bei AML wirksamen TAK1-TAB1-Kinasen, während andere Kinasen aus Sicherheitsgründen vermieden werden. Die AML-Behandlung hat sich auf Venetoclax (VEN) enthaltende Kombinationsschemata verlagert, und es entsteht eine neue Gruppe schwer behandelbarer VEN-Rezidivpatienten (?VEN-Versager?).

Die Sicherheit, die Aktivität, der Wirkmechanismus und die einfache Dosierung von Tuspetinib machen es ideal für die Kombinationstherapie. Wichtig ist, dass TUS direkt auf die Mechanismen der VEN-Resistenz abzielt (es unterdrückt mutiertes FLT3, mutiertes KIT, SYK und mutiertes JAK1/2 des JAK/STAT-Stoffwechsels, RSK2 des RAS/MAPK-Stoffwechsels, wichtige onkogene Wachstums- und Proliferations-Signale sowie die MCL-1-Expression). Dies bedeutet, dass TUS auf bestimmte Signalwege abzielt und dazu führen kann, dass VEN-resistente Zellen für VEN sensibilisiert werden, wenn es in Kombination verabreicht wird.

TUS/VEN kann diese VEN-Versager sicher und erfolgreich behandeln, wie bereits klinisch beobachtet wurde, und ein beschleunigter Zulassungspfad könnte für AML-Patienten mit VEN-Versagen, die mit TUS/VEN behandelt werden, zur Verfügung stehen (rezidiviert oder refraktär). Klinische Befunde: Aptose stellte aktuelle klinische Ergebnisse der laufenden APTIVATE-Studie zu Tuspetinib vor: Patientenrekrutierung: Mehr als 140 Patienten wurden bisher mit Tuspetinib behandelt; 91 Patienten erhielten TUS als Einzelwirkstoff; Aptose rechnete damit, bis zur ESH-Konferenz 2023 bis zu 30 Patienten mit TUS/VEN zu behandeln; die Begeisterung der Prüfärzte führte jedoch zur Behandlung von 49 Patienten (Stand: 23. Oktober 2023), und es werden weiterhin Patienten aufgenommen. Sicherheitsprofil: Im jüngsten Datenschnitt (23. Oktober 2023) blieb das günstige Sicherheitsprofil für mit TUS und TUS/VEN behandelte R/R AML-Patienten konsistent: Keine TUS-bedingten unerwünschten Ereignisse (AEs) mit QTc-Verlängerung; kein beobachtetes Differenzierungssyndrom; keine TUS-bedingten nicht-hämatologischen schwerwiegenden AEs; keine TUS-bedingten Todesfälle; keine Rhabdomyolyse oder AEs mit erhöhter Kreatinphosphokinase (CPK); keine TUS-bedingten dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) von der 20-mg-Stufe bis zur 160-mg-Stufe; Eine DLT von Muskelschwäche bei 200 mg; Trat bei einem Patienten mit hoher Exposition auf; Keine Rhabdomyolyse ¦ Keine Muskelzerstörung; Vermeidet viele typische Toxizitäten, die mit anderen FLT3-, IDH1/2- und Menin-Inhibitoren beobachtet wurden;; Bei der TUS/VEN-Doublette wurden keine unerwarteten oder neuen Sicherheitssignale beobachtet.

Tuspetinib als Einzelwirkstoff: Tuspetinib als Einzelwirkstoff war bei rezidivierten oder refraktären (R/R) AML-Patienten mit einer Vielzahl von ungünstigen Genotypen gut verträglich und hoch aktiv. Der Einzelwirkstoff Tuspetinib erzielte bei auswertbaren VEN-naiven Patienten in der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von 80 mg täglich eine CR/CRh-Rate von 42% bei allen Patienten und von 60% bei FLT3-mutierten Patienten; Tuspetinib zeigte eine CR/CRh-Rate von 29% bei VEN-naivenve FLT3-unmutierter (Wildtyp) AML bei 80 mg täglicher RP2D. Damit eröffnet Tuspetinib das Potenzial, die zusätzlichen 70-75% der AML-Population ohne FLT3-Mutation zu behandeln, die derzeit von keinem zugelassenen Tyrosinkinasehemmer angesprochen werden; Das Ansprechen wurde in vier Dosisstufen erreicht; es zeigte sich, dass das Ansprechen im Laufe der Zeit reift und sich das Blutbild während der kontinuierlichen Verabreichung nachhaltig erholt; mehrere Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, konnten zu einer potenziell lebensrettenden Transplantation (HSCT) übergeleitet werden; es wurde eine Dauerhaftigkeit beobachtet, wenn keine HSCT zur Verfügung stand; die Ansprechraten von Tuspetinib als Einzelwirkstoff sind mit denen des FLT3-Inhibitors Gilteritinib vergleichbar.