Der Vorstand der Ascletis Pharma Inc. gab positive Zwischenergebnisse der 52-wöchigen klinischen Phase II-Studie mit dem Schilddrüsenhormonrezeptor (THR)-Agonisten ASC41 Tablette zur Behandlung von Patienten mit bioptisch bestätigter nicht-alkoholischer Steatohepatitis (NASH) bekannt. ASC41 Tablette ist ein Medikamentenkandidat von Gannex Pharma Co. Ltd. (Gannex), einer hundertprozentigen Tochtergesellschaft des Unternehmens.

ASC41 zielt auf die Leber und ist hochselektiv für THR. Die einmal täglich einzunehmende ASC41-Tablette wurde mit Hilfe der von Ascletis entwickelten Formulierungstechnologie entwickelt. Das Patent für die ASC41-Tablettenformulierung wurde in den USA erteilt. Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte und multizentrische klinische Studie der Phase II (ClinicalTrials.gov: NCT05462353) wird in China durchgeführt. Es werden voraussichtlich etwa 180 NASH-Patienten, bei denen eine Leberbiopsie bestätigt wurde, in zwei Behandlungskohorten mit ASC41-Tabletten (2 mg oder 4 mg), die einmal täglich eingenommen werden, und eine Placebo-Kontrollkohorte im Verhältnis 1:1:1 für eine 52-wöchige Behandlung und eine 4-wöchige Nachbeobachtung randomisiert.

Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse wurde durchgeführt, als 42 eingeschriebene Patienten die 12-wöchige Behandlung mit ASC41 Tabletten oder Placebo abgeschlossen hatten. Zwischenergebnisse: Verringerung des Leberfettgehalts gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12: Bei den Patienten, die mit ASC41-Tabletten behandelt wurden, wurde im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikante Verringerung des Leberfettgehalts erreicht, der mittels Magnetresonanztomographie, Protonendichte-Fettfraktion (MRI-PDFF), ermittelt wurde. Bei bis zu 93,3% der Patienten, die mit ASC41-Tabletten behandelt wurden, wurde eine relative Verringerung des Leberfettgehalts um mindestens 30% gegenüber dem Ausgangswert erreicht, ein Grad der Verringerung, der insbesondere für die Klasse der THR-Agonisten mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer histologischen Verbesserung bei NASH verbunden ist.

Verringerung der Biomarker für Leberentzündungen gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12: Die durchschnittlichen Werte der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) bei Studienbeginn lagen in den ASC41-Tabletten- und Placebo-Kohorten zwischen 65,9 und 84,8 U/L bzw. 44,2 und 53,8 U/L. In Woche 12 betrugen die Placebo-bereinigten mittleren absoluten Senkungen von ALT und AST gegenüber dem Ausgangswert bis zu 34,2 U/L bzw. 21,4 U/L. In Woche 12 betrugen die Placebo-bereinigten mittleren relativen Senkungen von ALT und AST gegenüber dem Ausgangswert bis zu 37,8% bzw. 41,5%.

Darüber hinaus betrug der Placebo-bereinigte Prozentsatz der Patienten, die eine mittlere ALT-Senkung von > 17 U/L erreichten, bis zu 51,9%. Alle oben genannten ALT- und AST-Veränderungen der ASC41-Tabletten-Kohorten waren im Vergleich zur Placebo-Kohorte statistisch signifikant. ALT und AST sind wichtige Biomarker für die Bewertung von Leberschäden und -fehlfunktionen.

Der Rückgang der Serum-ALT bei NASH-Patienten ist mit einer Verbesserung der Leberhistologie verbunden. Statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Senkungen von ALT und AST bei Patienten, die mit ASC41-Tabletten im Vergleich zu Placebo behandelt wurden, unterscheiden ASC41-Tabletten deutlich von anderen THR-Agonisten, die sich derzeit in der klinischen Phase oder im Zulassungsverfahren befinden. Senkung der Lipide gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12: In Übereinstimmung mit früheren Studien zeigten Patienten, die mit ASC41-Tabletten behandelt wurden, eine statistisch signifikante und klinisch aussagekräftige, Placebo-bereinigte durchschnittliche Senkung des Cholesterins mit niedriger Dichte (LDL-C), des Gesamtcholesterins (TC) und der Triglyceride (TG) um bis zu 27,7%, 23,4% bzw. 46,5% gegenüber dem Ausgangswert.

Das High-Density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) blieb in den Kohorten, die mit ASC41-Tabletten oder Placebo behandelt wurden, gegenüber dem Ausgangswert unverändert. Bei den Patienten, die mit ASC41-Tabletten behandelt wurden, wurde auch eine statistisch signifikante, Placebo-bereinigte mittlere Senkung des Lipoproteins (a) (Lp(a)) beobachtet. Die Senkung dieser Lipide verbessert das gesamte kardiometabolische Profil der Patienten und kann das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse verringern.

Sicherheit und Verträglichkeit: ASC41 Tabletten zeigten eine vielversprechende Sicherheit und Verträglichkeit. Die ASC41-Tablette wurde im Allgemeinen gut vertragen, wobei die unerwünschten Ereignisse (UAW) in allen Kohorten, einschließlich der Placebo-Kohorte, mehrheitlich Grad 1 waren. Unter den Patienten, die mit ASC41-Tabletten behandelt wurden, berichteten nur zwei Patienten (2/28, 7,1%) über arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse (TEAEs) des Grades 2, die bei der Behandlung auftreten.

Bei Patienten, die mit ASC41-Tabletten behandelt wurden, wurden keine arzneimittelbedingten TEAEs des Grades 3 oder höher beobachtet. Nur ein Patient (1/28, 3,6%) unter allen Patienten, die mit ASC41-Tabletten behandelt wurden, brach die Studie aufgrund einer arzneimittelbedingten TEAE des Grades 1 ab. Bei keinem der Patienten, die mit ASC41-Tabletten oder Placebo behandelt wurden, wurde ein behandlungsbedingtes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) gemeldet.

Wie in früheren Studien zeigte ASC41 Tabletten eine ausgezeichnete gastrointestinale (GI) Verträglichkeit. Die Häufigkeit von Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Blähungen, Bauchschmerzen (Oberbauch), Verstopfung, Dyspepsie und häufigem Stuhlgang war bei den Patienten, die mit ASC41 Tabletten behandelt wurden, gering. Die Werte der Hormone der Schilddrüsenachse, einschließlich des schilddrüsenstimulierenden Hormons (TSH), des freien Trijodthyronins (fT3) und des freien Thyroxins (fT4), waren bei den mit ASC41-Tabletten behandelten Kohorten im Vergleich zum Placebo relativ unverändert.

Die Veränderungen der Vitalparameter und des Elektrokardiogramms (EKG) waren bei den Patienten, die mit ASC41-Tabletten behandelt wurden, ähnlich wie beim Placebo. Studienaufbau: Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte und multizentrische klinische Phase-II-Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit und Sicherheit von ASC41 Tabletten zur Behandlung von Patienten mit durch Leberbiopsie bestätigter NASH zu untersuchen. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, die zu Beginn der Studie einen Leberfettgehalt von mindestens 7,5% aufwiesen, gemessen durch MRI-PDFF, sowie eine F2 und F3 Leberfibrose.

Die Studie erlaubt es, dass bis zu 15% der eingeschlossenen Patienten eine F1-Leberfibrose haben. Etwa 180 Patienten werden in zwei Behandlungskohorten und eine Placebo-Kontrollkohorte im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhalten einmal täglich eine Tablette ASC41 (2 mg oder 4 mg) oder Placebo für 52 Wochen plus 4 Wochen Nachbeobachtung. Zwei Leberbiopsien werden zu Studienbeginn und am Ende der 52-wöchigen Behandlung durchgeführt.

Die MRT-PDFF wird zu Studienbeginn, in Woche 12 und in Woche 52 durchgeführt. Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse wird durchgeführt, nachdem etwa 45 Patienten die 12-wöchige Behandlung mit ASC41 Tabletten oder Placebo abgeschlossen haben.